Ερευνητές στο Cedars-Sinai ανακάλυψαν γιατί ορισμένοι τραυματισμένοι νεφροί επουλώνονται ενώ άλλοι αναπτύσσουν ουλές που μπορεί να οδηγήσουν σε νεφρική ανεπάρκεια. Τα ευρήματά τους, που περιγράφονται λεπτομερώς σε μια εργασία που δημοσιεύτηκε στο Science, θα μπορούσαν να οδηγήσουν στην ανάπτυξη μη επεμβατικών τεστ για την ανίχνευση ουλών στα νεφρά και, τελικά, σε νέες θεραπείες για την αναστροφή της κατάστασης.
«Το κλειδί σε αυτή την ανακάλυψη ήταν η ικανότητά μας να συγκρίνουμε άμεσα τραυματισμένα νεφρικά κύτταρα που αναγεννήθηκαν επιτυχώς με αυτά που δεν αναγεννήθηκαν», δήλωσε ο Sanjeev Kumar, MD, Ph.D., νεφρολόγος-επιστήμονας στο Board of Governors Regenerative Medicine Institute and the Τμήμα Ιατρικής στο Cedars-Sinai. “Τα τραυματισμένα κύτταρα ενεργοποιούν μια πρωτεΐνη που ονομάζεται SOX9 για να αναγεννηθούν. Όταν επουλωθούν, τα κύτταρα αποσιωπούν αυτήν την πρωτεΐνη. Τα κύτταρα που δεν είναι σε θέση να αναγεννηθούν αφήνουν ενεργό το SOX9 και αυτό οδηγεί σε έναν τύπο ουλής που ονομάζεται ίνωση. Αλλά όταν απενεργοποιούμε SOX9 έγκαιρα, οι ουλές κυριολεκτικά εξαφανίζονται.”
Τα νεφρά, δύο όργανα μεγέθους γροθιάς που φιλτράρουν τα απόβλητα από το αίμα, μπορεί να τραυματιστούν από διαβήτη και υψηλή αρτηριακή πίεση, σοβαρές λοιμώξεις όπως COVID-19 και υπερβολική χρήση αντιβιοτικών και μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων για τον πόνο, είπε ο Kumar, μέλος του Τμήματος Βιοϊατρικών Επιστημών στο Cedars-Sinai. Η πρωτεΐνη SOX9 παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη οργάνων, αλλά δεν είναι ενεργή σε υγιείς ενήλικους νεφρούς. Σε προηγούμενη εργασία σε άλλο ίδρυμα, ο Kumar και η ομάδα ανακάλυψαν ότι όταν τραυματίζονται τα νεφρά, τα κύτταρα που επιβιώνουν επανενεργοποιούν το SOX9 ως μέρος της διαδικασίας επούλωσης.
Σε αυτή τη μελέτη, ο Kumar και οι άλλοι ερευνητές μελέτησαν νεφρική βλάβη σε ποντίκια εργαστηρίου. Επισήμαναν μεμονωμένα κύτταρα στο σημείο του τραυματισμού και στη συνέχεια παρακολούθησαν πώς εξελίχθηκαν οι απόγονοι των κυττάρων με την πάροδο του χρόνου. «Την Ημέρα 10, οι απόγονοι ορισμένων κυττάρων θεραπεύτηκαν πλήρως ενώ άλλοι όχι», είπε ο Kumar. “Η κυτταρική γενεαλογία που θεραπεύτηκε είχε απενεργοποιήσει την έκφραση SOX9, ενώ η μη επουλωμένη γενεαλογία, σε μια συνεχή προσπάθεια πλήρους αναγέννησης, διατήρησε τη δραστηριότητα του SOX9. Είναι σαν ένας αισθητήρας που ενεργοποιείται όταν τα κύτταρα θέλουν να αναγεννηθούν και απενεργοποιείται όταν αποκαθίστανται και είμαστε οι πρώτοι που το προσδιορίζουμε αυτό”.
Επιπλέον, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι τα κύτταρα που δεν ήταν σε θέση να αναγεννηθούν άρχισαν να στρατολογούν πρωτεΐνες που ονομάζονται Wnts, ένας άλλος βασικός παράγοντας στην ανάπτυξη οργάνων. Με την πάροδο του χρόνου, αυτή η συσσώρευση Wnts προκάλεσε ουλές. Και ανακάλυψαν ότι η απενεργοποίηση του SOX9 μια εβδομάδα μετά τον τραυματισμό προώθησε την αποκατάσταση των νεφρών. Οι ερευνητές παρατήρησαν την ίδια διαδικασία σε βάσεις δεδομένων ασθενών από συνεργαζόμενα ιδρύματα στην Ελβετία και το Βέλγιο.
«Μπορούσαμε να δούμε ότι την Ημέρα 7, άνθρωποι ασθενείς με μεταμοσχευμένους νεφρούς που αργούσαν να αρχίσουν να λειτουργούν ενεργοποίησαν επίσης το SOX9», είπε ο Kumar. Και στη βάση δεδομένων των συνεργατών μας, μπορέσαμε να διακρίνουμε ότι οι ασθενείς που είχαν υποστεί ενεργοποίηση SOX9 είχαν χαμηλότερη νεφρική λειτουργία και περισσότερες ουλές από αυτούς που δεν είχαν. Αυτές οι ανακαλύψεις παρέχουν στόχους για την ανάπτυξη φαρμάκων, καθώς και για την ανακάλυψη μη επεμβατικών βιοδεικτών που επιτρέπουν τη διάγνωση της ίνωσης των νεφρών μέσω των ούρων, είπε ο Kumar. Επί του παρόντος, η μόνη διαθέσιμη εξέταση για ίνωση νεφρού είναι η βιοψία, η οποία εγκυμονεί πολλούς κινδύνους.
«Η αποσαφήνιση των μηχανισμών της θεραπείας χωρίς ουλές έναντι της ίνωσης διέφυγε από τους ερευνητές για δεκαετίες και έχει επιπτώσεις πέρα από το νεφρό, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων μορφών καρκίνου», δήλωσε ο Paul Noble, MD, πρόεδρος του Τμήματος Ιατρικής και διευθυντής του Women’s Guild Lung Institute στο Cedars- Sinai και συν-συγγραφέας της μελέτης. Τα ευρήματα θα μπορούσαν επίσης να οδηγήσουν σε νέες θεραπευτικές επιλογές για τους ασθενείς, δήλωσε ο Clive Svendsen, Ph.D., εκτελεστικός διευθυντής του Board of Governors Regenerative Medicine Institute στο Cedars-Sinai και συν-συγγραφέας της μελέτης.