Γονιδιακή παραλλαγή μελέτη: Ερευνητές στο Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης (MGH), το Broad Institute of MIT και το Χάρβαρντ, και άλλα ιδρύματα σε όλο τον κόσμο έχουν πλέον αναπτύξει ένα πακέτο λογισμικού ελεύθερης πρόσβασης που ονομάζεται Tractor, το οποίο αυξάνει τη δύναμη ανακάλυψης της γονιδιωματικής σε πληθυσμούς μελετών. Μια μελέτη για την απόδοση και την ακρίβεια του Tractor δημοσιεύθηκε στο Nature Genetics.
Οι ερευνητές εκτελούν το GWAS για να προσδιορίσουν πού βρίσκονται γενετικές παραλλαγές που είναι υπεύθυνες για την πρόκληση ασθένειας στο γονιδίωμα. Πρόσφατα, οι γενετιστές άρχισαν να δημιουργούν μοντέλα από δημοσιευμένα δεδομένα GWAS για την πρόβλεψη κινδύνων ασθένειας σε άτομα. Ωστόσο, η κλινική χρησιμότητα αυτών των μοντέλων είναι προς το παρόν περιορισμένη, καθώς τα περισσότερα βασίζονται σε γονιδιωματικές μελέτες ατόμων με ευρωπαϊκή καταγωγή.
“Εάν δημιουργήσετε μοντέλα κινδύνου για ασθένειες σε διαθέσιμα δεδομένα και προσπαθήσετε να τα βάλετε σε διαφορετικούς πληθυσμούς, μειώνεται η ακρίβεια της πρόβλεψης ποιος θα αρρωστήσει”, λέει η Elizabeth Atkinson, Ph.D. η Μονάδα Αναλυτικής και Μεταφραστικής Γενετικής (ATGU) στο MGH. “Αυτά τα σφάλματα επιδεινώνουν τις υπάρχουσες ανισότητες στην υγεία, εν μέρει επειδή δεν βρίσκουμε συγκεκριμένες παραλλαγές γονιδίων που μπορεί να συμβάλλουν στον υψηλότερο κίνδυνο μιας συγκεκριμένης ασθένειας σε διαφορετικούς πληθυσμούς.”
Ένα άλλο σημαντικό μειονέκτημα του τρέχοντος GWAS είναι ότι “αφήνουν πολλές ευκαιρίες για γενετική ανακάλυψη στο τραπέζι για όλους τους πληθυσμούς”, λέει ο Atkinson. Οι άνθρωποι αφρικανικής καταγωγής, για παράδειγμα, έχουν κατά μέσο όρο ένα εκατομμύριο περισσότερες γενετικές παραλλαγές από κάποιον που δεν έχει αφρικανική καταγωγή λόγω των ανθρώπινων μεταναστευτικών προτύπων με την πάροδο των ετών. Η διεξαγωγή ενός GWAS με διαφορετικούς πληθυσμούς επιτρέπει στους γενετιστές να εντοπίσουν γενετικούς συσχετισμούς σε ασθένειες σε πολλά περισσότερα σημεία στο γένωμα, λέει ο Atkinson.
“Μέσα σε αυτές τις γονιδιωματικές περιοχές που εντοπίζονται σε ένα GWAS, η γενετική μετάλλαξη που προκαλεί πραγματικά ασθένεια μοιράζεται μεταξύ των προγόνων τις περισσότερες φορές”, προσθέτει. Μελετώντας τους μικτούς πληθυσμούς – άτομα με πρόσφατη καταγωγή από δύο ή περισσότερες απομονωμένες ομάδες πληθυσμού , όπως η Αφρική και η Ευρώπη – “μπορούμε να πάρουμε πιο ισχυρά και ακριβή σήματα γενετικής συσχέτισης και να κάνουμε μια καλύτερη δουλειά για να εντοπίσουμε πού βρίσκεται η αιτιώδης μετάλλαξη, η οποία βελτιώνεται η κατανόηση της νόσου για όλους”.
Μέχρι τώρα, δεν υπήρχε κανένας καλός τρόπος ελέγχου της σύνθεσης των προγόνων σε μικτές ομάδες που μελετήθηκαν σε ένα GWAS. “Διαφορετικές ομάδες προγόνων έχουν παραλλαγές γονιδίων που εμφανίζονται σε διαφορετικές συχνότητες λόγω της δημογραφικής ιστορίας των πληθυσμών”, εξηγεί ο Atkinson. “Το να μην ληφθεί υπόψη η καταγωγή σε ένα GWAS μπορεί να οδηγήσει σε ψευδώς θετικά χτυπήματα ή σε παραλλαγές γονιδίων να ακυρωθούν και να απορριφθούν ως μη σημαντικά. Έτσι, μέχρι τώρα, ήταν ευκολότερο να αποκλείσετε άτομα με πολλαπλές καταγωγή από το GWAS για να αποφύγετε τη σύγχυση από διαφορετικά πρότυπα παραλλαγών γονιδίων. ”
Το Tractor, ωστόσο, επιτρέπει στους ερευνητές να λογοδοτούν για την καταγωγή με έναν ακριβή τρόπο, έτσι ώστε τα αναμεμιγμένα άτομα να μπορούν να συμπεριληφθούν σε προσπάθειες ανακάλυψης γονιδίων μεγάλης κλίμακας. Το λογισμικό χρωματίζει κομμάτια των χρωμοσωμάτων κάθε ατόμου ανάλογα με την καταγωγή του, τα οποία οι ερευνητές μπορούν να συμπεράνουν από τις ακολουθίες γονιδιώματος αναφοράς και χρησιμοποιεί αυτές τις πληροφορίες σε ένα νέο μοντέλο GWAS. “Το Tractor λαμβάνει υπόψη τη ραχοκοκαλιά της καταγωγής κάθε γενετικής παραλλαγής, ώστε να μπορούμε να βαθμονομήσουμε σωστά τα αποτελέσματα του GWAS για να βρούμε αιτιώδεις παραλλαγές σε συγκεκριμένες ομάδες πληθυσμού “, λέει ο Atkinson.
Το Tractor παρέχει επίσης εκτιμήσεις σχετικά με τα μεγέθη εφέ που σχετίζονται με την καταγωγή, κάτι που δεν είναι δυνατό σε ένα τυπικό GWAS. “Αντί να πάρει έναν σταθμισμένο μέσο όρο του μεγέθους της επίδρασης κινδύνου για μια συγκεκριμένη γονιδιακή παραλλαγή , το Tractor μπορεί να καθορίσει πόσο μεγάλο ή μικρό είναι το αποτέλεσμα μιας παραλλαγής σε διάφορες ομάδες προγόνων”, λέει ο Atkinson. “Αυτό θα είναι ενημερωτικό για τη δημιουργία βαθμολογιών γενετικού κινδύνου σε διαφορετικούς πληθυσμούς.”
Ένα άλλο πλεονέκτημα του Tractor είναι η ικανότητά του να βελτιώνει την ισχύ του GWAS ανιχνεύοντας παραλλαγές γονιδίων κινδύνου σε πολλαπλές καταβολές. “Με το Tractor, μπορούμε να πάρουμε ισχυρότερα σήματα συσχέτισης ασθενειών, αξιοποιώντας τις προγονικές γονιδιακές διαφορές”, λέει ο Atkinson. “Το Tractor προωθεί τις υπάρχουσες μεθοδολογίες για τη μελέτη της γενετικής των σύνθετων διαταραχών σε διαφορετικούς και μειονοτικούς πληθυσμούς”, προσθέτει. “Ελπίζουμε ότι αυτή η μέθοδος αυξάνει την ένταξη των συμμετεχόντων συμμετεχόντων σε μελέτες μεγάλης κλίμακας.