Οι επιστήμονες έχουν εδώ και καιρό αναρωτηθεί για τις αιτίες των διαταραχών του ανοσοποιητικού μόνο σε ένα από τα δύο πανομοιότυπα δίδυμα με τα ίδια γονίδια. Νέα έρευνα από το Wellcome Sanger Institute, το Ερευνητικό Ινστιτούτο Λευχαιμίας Josep Carreras στην Ισπανία και τους συνεργάτες τους, βρήκε ότι η απάντηση βρίσκεται τόσο στις αλλαγές στην επικοινωνία των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος όσο και στο επιγονιδίωμα, τον ξενιστή των βιολογικών διεργασιών που ρυθμίζουν τον τρόπο λειτουργίας των γονιδίων μας. Η μελέτη, που δημοσιεύτηκε σήμερα στο Nature Communications, είναι ο πρώτος κυτταρικός άτλαντας που κατηγοριοποιεί την κοινή μεταβλητή ανοσοανεπάρκεια (CVID) στην ανάλυση ενός κυττάρου.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα “προβλήματα επικοινωνίας” που προκύπτουν από ελαττώματα στα Β κύτταρα και σε άλλους τύπους κυττάρων του ανοσοποιητικού βλάπτουν την ανοσολογική απόκριση, τονίζοντας μια σειρά από μονοπάτια που είναι πολλά υποσχόμενοι στόχοι για επιγενετικές θεραπείες. Επιπλέον, εντόπισαν επίσης σημαντικά ελαττώματα στο επιγονιδίωμα. Η κοινή μεταβλητή ανοσοανεπάρκεια (CVID) περιλαμβάνει μια σειρά διαταραχών του ανοσοποιητικού που προκαλούνται από μειωμένη ικανότητα παραγωγής προστατευτικών αντισωμάτων, γεγονός που αφήνει το άτομο ευάλωτο σε επίμονη ή επαναλαμβανόμενη μόλυνση. Αυτά τα άτομα έχουν συνήθως χαμηλά επίπεδα ανοσοσφαιρίνης, πιο γνωστά ως αντισώματα, λόγω προβλημάτων με τα Β κύτταρα που τα δημιουργούν.
Αν και τα πανομοιότυπα δίδυμα μοιράζονται το ίδιο γονιδίωμα, τα περισσότερα θα γεννηθούν με μικρό αριθμό γενετικών και επιγενετικών διαφορών και ο αριθμός των παραλλαγών θα αυξηθεί κατά τη διάρκεια της ζωής τους. Αλλά όταν ένα δίδυμο αντιμετωπίζει ένα πρόβλημα υγείας που δεν έχει ο αδελφός του, στις περισσότερες περιπτώσεις οι γενετικές διαφορές από μόνες τους δεν μπορούν να εξηγήσουν γιατί συνέβη αυτό. Περίπου το 20% των περιπτώσεων CVID μπορεί να αποδοθεί σε ένα ελάττωμα σε ένα γονίδιο που σχετίζεται με την πάθηση. Αλλά με τέσσερις στις πέντε περιπτώσεις να παραμένουν σε μεγάλο βαθμό ανεξήγητες, οι επιστήμονες έχουν προβλέψει ότι πρέπει να εμπλέκονται και άλλοι παράγοντες. Αυτό επιβεβαιώθηκε από μια πρόσφατη μελέτη, η οποία συνέδεσε το CVID με τη μεθυλίωση του DNA, μια επιγενετική διαδικασία που ανεβάζει ή μειώνει το επίπεδο ενός συγκεκριμένου γονιδίου.
Λεπτομέρειες για την μελέτη
Σε αυτή τη νέα μελέτη, ερευνητές από το Ινστιτούτο Wellcome Sanger και το Ερευνητικό Ινστιτούτο Λευχαιμίας Josep Carreras δημιούργησαν δεδομένα μεμονωμένων κυττάρων για να διερευνήσουν επιγενετικούς παράγοντες που εμπλέκονται στην CVID. Ελήφθησαν δείγματα από ένα ζευγάρι πανομοιότυπων διδύμων, μόνο ένα από τα οποία έπασχε από CVID, καθώς και από μια ευρύτερη ομάδα ασθενών με CVID και υγιών ατόμων. Η ανάλυση των πανομοιότυπων διδύμων συμμετεχόντων διαπίστωσε ότι όχι μόνο ο αδερφός με CVID είχε λιγότερα Β κύτταρα, αλλά ότι τα ελαττώματα των Β κυττάρων οδήγησαν σε επιγενετικά προβλήματα με τη μεθυλίωση του DNA, την προσβασιμότητα στη χρωματίνη και τα μεταγραφικά ελαττώματα στα ίδια τα Β κύτταρα της μνήμης. Επιπλέον, οι ερευνητές βρήκαν τεράστια ελαττώματα στην επικοινωνία κυττάρου με κύτταρο που απαιτούνται για να λειτουργεί κανονικά το ανοσοποιητικό σύστημα.
Ο Δρ Javier Rodríguez-Ubreva, ένας πρώτος συγγραφέας της μελέτης από το Ερευνητικό Ινστιτούτο Λευχαιμίας Josep Carreras, δήλωσε: “Το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα δεν είναι μια στατική οντότητα και η επικοινωνία μεταξύ των κυττάρων του ανοσοποιητικού είναι ζωτικής σημασίας για να λειτουργεί αποτελεσματικά. Μπορούμε να δούμε στο υγιή άτομα πώς τα κύτταρα μιλούν μεταξύ τους και από εκεί αναγνωρίζουν πού διακόπτεται η επικοινωνία σε άτομα με κοινή μεταβλητή ανοσοανεπάρκεια (CVID). Στο ανοσοποιητικό σύστημα αυτή η επικοινωνία από κύτταρο σε κύτταρο είναι κρίσιμη για τον καθορισμό της ικανότητας των Β κυττάρων να ωριμάζουν και να παράγουν αντισώματα”.
Οι ερευνητές συνέκριναν τις επιγενετικές αλλαγές και τα προβλήματα επικοινωνίας από κύτταρο σε κύτταρο που βρέθηκαν στο δίδυμο που πάσχει από CVID με μια ευρύτερη κοόρτη CVID και διαπίστωσαν ότι τα προβλήματα ήταν τα ίδια, παρέχοντας ένα σταθερό μοντέλο για τον χαρακτηρισμό της νόσου. Η πρόκληση τώρα θα είναι η χρήση αυτών των γνώσεων για την ανάπτυξη νέων θεραπειών. Ο Δρ Esteban Ballestar, ανώτερος συγγραφέας της μελέτης από το Ερευνητικό Ινστιτούτο Λευχαιμίας Josep Carreras, δήλωσε: “Αυτή είναι η πρώτη από τις πολλές μελέτες που θα εξετάσουν την κοινή μεταβλητή ανοσοανεπάρκεια (CVID) και άλλες πρωτογενείς ανοσοανεπάρκειες στην προσπάθεια εντοπισμού νέων θεραπειών. Για τη θεραπεία αυτών των διαταραχών. Έχουμε ήδη βιώσιμες επιλογές, όπως η θεραπεία υποκατάστασης ανοσοσφαιρίνης, η οποία ελπίζω ότι μπορεί να προσαρμοστεί για να αντιμετωπίσει τα συγκεκριμένα ελαττώματα των Β κυττάρων που έχουμε εντοπίσει εδώ.”
Εκτός από τη θεραπεία υποκατάστασης ανοσοσφαιρίνης, τα επιγενετικά φάρμακα μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία διαταραχών του ανοσοποιητικού συστήματος και τα ευρήματα αυτής της μελέτης υπογραμμίζουν μια σειρά βιολογικών οδών που αξίζει να διερευνηθούν περαιτέρω για νέους στόχους φαρμάκων. Ο Δρ Roser Vento-Tormo, ανώτερος συγγραφέας της μελέτης από το Ινστιτούτο Wellcome Sanger, δήλωσε: “Αυτός είναι ο πρώτος κυτταρικός άτλαντας που κατηγοριοποιεί τις κοινές μεταβλητές πρωτογενείς ανοσοανεπάρκειες και θα είναι μια πολύτιμη συμβολή στην πρωτοβουλία Human Cell Atlas για χαρτογράφηση κάθε κυττάρου. Αυτό που δείχνει συγκεκριμένα αυτή η μελέτη είναι πόσο γρήγορα μπορούν να εφαρμοστούν τα δεδομένα του κυτταρικού άτλαντα για την καλύτερη κατανόηση συγκεκριμένων προκλήσεων για την υγεία και τη διάνοιξη νέων οδών θεραπείας”.