Φλεγμονή εγκέφαλος έμβρυο: Οι ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ πραγματοποίησαν πρόσφατα μια μελέτη που στοχεύει στην καλύτερη κατανόηση του τρόπου με τον οποίο η μητρική ανοσολογική ενεργοποίηση (ΜΙΑ) μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη του εμβρύου και να διευκολύνει ενδεχομένως την εμφάνιση νευροαναπτυξιακών διαταραχών. Η εφημερίδα τους, που δημοσιεύθηκε στο Nature Neuroscience, δείχνει ότι η ΜΙΑ μπορεί να ενεργοποιήσει μια συγκεκριμένη νευρική οδό που ρυθμίζει τη μετάφραση των μορίων RNA (mRNA) στον εγκέφαλο των προγεννητικών αρσενικών ποντικών , διακόπτοντας μια διαδικασία γνωστή ως πρωτεόσταση.
Το μόριο mRNA είναι ουσιαστικά ένα μονόκλωνο μόριο RNA που θέτει τις γενετικές οδηγίες του DNA σε δράση. Η πρωτεόσταση (ή η ομοιόσταση πρωτεΐνης), από την άλλη πλευρά, είναι η διαδικασία που ρυθμίζει τις πρωτεΐνες εντός και γύρω από τα κύτταρα, διατηρώντας την υγεία τους και αποτρέποντας την υποβάθμισή τους.
“Το Huh Lab έχει ένα μακροχρόνιο ενδιαφέρον να κατανοήσει πώς το ανοσοποιητικό σύστημα υπαγορεύει τη νευροανάπτυξη”, δήλωσε η Eunha Kim, μεταδιδακτορικός συνεργάτης στο εργαστήριο του Jun Huh. «Έχουμε δείξει προηγουμένως ότι η φλεγμονή κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (μητρική ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος ή ΜΙΑ) διαταράσσει την ανάπτυξη του εγκεφάλου του εμβρύου και οδηγεί σε ανώμαλη συμπεριφορά στους απογόνους. Είχαμε επίσης δείξει ότι μια συγκεκριμένη κυτοκίνη, IL-17a, ήταν απαραίτητη για την επίδραση της ΜΙΑ στο νευροανάπτυξη. ”
Ο κύριος στόχος της πρόσφατης μελέτης της Kim και των συναδέλφων της ήταν να εντοπίσει συγκεκριμένους κυτταρικούς μηχανισμούς που εμφανίζονται στον εγκέφαλο του εμβρύου ως απόκριση στη ΜΙΑ. Για να το κάνουν αυτό, χρησιμοποίησαν μια τεχνική που ονομάζεται αλληλουχία RNA μονού κυττάρου (scRNA-seq) για να χαρακτηρίσει τις υπογραφές έκφρασης γονιδίων σε όλους τους τύπους κυττάρων στον εμβρυϊκό εγκέφαλο των προγεννητικών ποντικών, εξετάζοντας τόσο αρσενικούς όσο και θηλυκούς απογόνους. Είναι ενδιαφέρον ότι παρατήρησαν μια ευρεία διακοπή στους μηχανισμούς που ελέγχουν τη μετάφραση mRNA, η οποία ήταν πιο εμφανής στους άνδρες απογόνους μητέρων που παρουσίαζαν ένα ενεργοποιημένο ανοσοποιητικό σύστημα.
Στη συνέχεια, οι ερευνητές μπόρεσαν να εντοπίσουν μια συγκεκριμένη οδό που ενεργοποιείται επιλεκτικά στον εγκέφαλο των προγεννητικών αρσενικών ποντικών που εκτίθενται σε ΜΙΑ. Αυτή η πορεία, η γνωστή ως ολοκληρωμένη απόκριση στρες (ISR), είναι γνωστό ότι παίζει βασικό ρόλο στη ρύθμιση της μετάφρασης mRNA.
“Χρησιμοποιήσαμε τόσο διαγονιδιακά ποντίκια όσο και φαρμακολογικές παρεμβάσεις για να ελέγξουμε εάν το μπλοκάρισμα του ISR ανέστρεψε τους φαινοτύπους συμπεριφοράς που παρατηρήθηκαν στους απογόνους της ΜΙΑ”, εξήγησε ο Brian Kalish, ένας από τους ερευνητές που πραγματοποίησαν τη μελέτη. “Διαπιστώσαμε ότι η MIA σχετίζεται με εκτεταμένες αλλαγές στον μηχανισμό μετάφρασης mRNA και μια παγκόσμια διακοπή της σύνθεσης πρωτεϊνών στον αρσενικό εγκέφαλο. Αυτό το αποτέλεσμα μεσολαβεί από την ολοκληρωμένη απόκριση στρες (ISR) και η IL-17a ήταν απαραίτητη για την ενεργοποίηση της ISR στην εμβρυϊκός εγκέφαλος. ”
Είναι ενδιαφέρον ότι οι Kalish, Kim και οι συνάδελφοί τους διαπίστωσαν ότι όταν μπλοκάρουν το ISR, είτε χρησιμοποιούν διαγονιδιακά ποντίκια (δηλαδή, ποντίκια με γονιδιώματα αλλοιωμένα από ανθρώπους) ή φάρμακα, μπόρεσαν να αντιστρέψουν τα συμπεριφορικά ελλείμματα που παρατηρήθηκαν στους απογόνους του MIA. Επιπλέον, σε προγεννητικά αρσενικά ποντίκια, ο αποκλεισμός του ISR αποκατέστησε την ισορροπία στην νευρική δραστηριότητα του φλοιού.
Συνολικά, αυτή η πρόσφατη μελέτη αποκάλυψε συγκεκριμένες μεταβολές στην ομοιόσταση πρωτεϊνών που σχετίζονται με τη μητρική φλεγμονή και εμφανίστηκαν κυρίως σε προγεννητικά αρσενικά ποντίκια, τα οποία θα μπορούσαν να αυξήσουν τον κίνδυνο νευροαναπτυξιακών διαταραχών σε απογόνους που εκτέθηκαν από ΜΙΑ . Στο μέλλον, τα ευρήματα που συγκεντρώθηκαν από τον Kalish, τον Kim και τους συναδέλφους τους θα μπορούσαν να εμπνεύσουν περαιτέρω έρευνα με στόχο την καλύτερη κατανόηση μιας τέτοιας ανοσο-νευρικής αλληλεπίδρασης, η οποία θα μπορούσε τελικά να ενημερώσει την ανάπτυξη στρατηγικών για τη μείωση των δυσμενών επιπτώσεων της ΜΙΑ στον εγκέφαλο του εμβρύου.
“Αυτό το έργο έθεσε πολλά σημαντικά ερωτήματα που είναι ώριμα για μελλοντική έρευνα”, δήλωσε ο Kalish. «Συγκεκριμένα, καταγράψαμε την επιφάνεια μόνο για την κατανόηση των διαφορών του φύλου στην απόκριση στη ΜΙΑ. Συνεχίζουμε επίσης να ερευνούμε πολλούς μηχανισμούς με τους οποίους οι κυτοκίνες επηρεάζουν τη νευροαναπτυξιακή ανάπτυξη».