Φάρμακα Ανθεκτικότητα: Ακριβώς όπως τα βακτήρια, οι ιοί και οι μύκητες αναπτύσσουν στρατηγικές για να ξεγελάσουν τα αντιμικροβιακά φάρμακα, τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να γίνουν ανθεκτικά στη χημειοθεραπεία. Και μεταξύ των όγκων, εκείνοι που σχετίζονται με τον τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού και τους όγκους των ωοθηκών μπορούν να αναπτύξουν μια ισχυρή μορφή αντίστασης.
Σε μια ενδιαφέρουσα ερευνητική γραμμή, μια πολυκεντρική ομάδα ερευνητών στις ΗΠΑ διαπίστωσε ότι οι επιγενετικές υπογραφές σε καρκίνους του μαστού και των ωοθηκών μπορούν τελικά να καθοδηγήσουν τις θεραπευτικές αποφάσεις των ιατρών για μια υποομάδα ασθενών των οποίων οι καρκίνοι είναι διαβόητα ικανοί να ματαιώσουν τη χημειοθεραπεία.
Εντοπίζοντας ποιες μοριακές υπογραφές συσχετίζονται με τη βέλτιστη ανταπόκριση στη θεραπεία, οι ογκολόγοι μπορούν να είναι καλύτερα ενημερωμένοι κατά τοn σχεδιασμό θεραπευτικών σχημάτων για καρκίνους με φήμη επιθετικής αντίστασης στα φάρμακα.
Με αναφορά στο Science Translational Medicine, οι βιολόγοι καρκίνου στο Jackson Laboratory for Genomic Medicine στο Farmington του Κονέκτικατ, διευκρινίζουν γιατί ο τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού-TNBC και το καρκίνωμα των ωοθηκών είναι ιδιαίτερα δύσκολο να αντιμετωπιστούν. Για ένα πράγμα, η απώλεια της δραστηριότητας των γονιδίων BRCA1 ή BRCA2 είναι κοινή στον TNBC και στον καρκίνο των ωοθηκών υπογράμμισαν οι επιστήμονες, και έχει ισχυρή επίδραση στην πρόγνωση.
Ωστόσο, ο τύπος της αλλοίωσης που αφορά τα γονίδια μπορεί να οδηγήσει σε διαφορετικές αντιδράσεις στη θεραπεία, ανέφεραν οι ερευνητές.
Συνεργαζόμενοι με ιατρούς ερευνητές του Κέντρου Καρκίνου Fred Hutchinson του Πανεπιστημίου της Ουάσινγκτον στο Σιάτλ και ερευνητές του Ολοκληρωμένο Κέντρο Καρκίνου City of Hope στο Duarte της Καλιφόρνια, οι επιστήμονες εξέτασαν πώς διάφορες βλάβες που αφορούν τα γονίδια επηρεάζουν τις αντιδράσεις στη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα.
Διερεύνησαν καταστάσεις που αφορούσαν τον TNBC και τον καρκίνο των ωοθηκών, όπου υπήρχαν απώλειες BRCA, γονιδιακές αλλοιώσεις καθώς και το βιολογικό φαινόμενο που είναι γνωστό ως μεθυλίωση του υποκινητή του BRCA. Η μεθυλίωση του υποκινητή γονιδίων είναι ένα συνηθισμένο επιγενετικό γεγονός, που εμφανίζεται νωρίς στη διαδικασία της καρκινογένεσης.
Η μεθυλίωση είναι μια απλή βιοχημική διαδικασία που περιλαμβάνει τη μεταφορά ατόμων: ένα άτομο άνθρακα και τρία άτομα υδρογόνου-CH3-μεταφέρονται από ένα μόριο σε ένα άλλο.
Η μεθυλίωση, όπως διαπίστωσαν οι επιστήμονες, έχει δυνατότητες ως διαγνωστικός και προγνωστικός βιοδείκτης.
“Τα τριπλά αρνητικά καρκινώματα του μαστού και των ωοθηκών με μεθυλίωση του υποκινητή του BRCA1-BRCA1meth-ανταποκρίνονται φτωχότερα στους αλκυλιωτικούς παράγοντες σε σύγκριση με εκείνα που φέρουν μεταλλάξεις στα BRCA1 και BRCA2-BRCAmut”, γράφει η Francesca Menghi, αναπληρώτρια ερευνήτρια στο Jackson Laboratory και πρώτη συγγραφέας της μελέτης.
Η χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα είναι ένας αλκυλιωτικός παράγοντας και ορισμένες γυναίκες με TNBC ή καρκίνο των ωοθηκών τα πάνε άσχημα όταν αντιμετωπίζονται με αυτή τη μορφή χημειοθεραπείας. “Πρόκειται για ένα αίνιγμα”, πρόσθεσε η Menghi, σημειώνοντας ότι η ίδια και η ομάδα της “ανέλυσε αυτό το πρόβλημα μέσω λεπτομερών γονιδιωματικών αναλύσεων των ομάδων τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού και καρκινώματος των ωοθηκών και πειραματισμών με ξενομοσχεύματα που προέρχονται από ασθενείς και γενετικά τροποποιημένες κυτταρικές σειρές. Το BRCA1meth συσχετίζεται ομοιόμορφα με κακή έκβαση”, τόνισε η ίδια.
Ο TNBC είναι μια μορφή καρκίνου του μαστού στην οποία λείπουν τρεις βασικοί υποδοχείς από τα καρκινικά κύτταρα: Λείπουν οι υποδοχείς οιστρογόνων και προγεστερόνης, καθώς και ο υποδοχέας-2 του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα, γνωστός συνήθως ως HER-2. Εξ ου και ο όρος τριπλά αρνητικός. Αυτοί οι υποδοχείς είναι οι στόχοι των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για την επιτυχή θεραπεία άλλων υποτύπων καρκίνου του μαστού, ενισχύοντας την επιβίωση των ασθενών.
Υπολογίζεται ότι το 15% έως 20% όλων των γυναικείων καρκίνων του μαστού στις Ηνωμένες Πολιτείες είναι τριπλά αρνητικοί, σύμφωνα με την οργάνωση υπεράσπισης των ασθενών, Susan G. Komen For The Cure, που εδρεύει στο Ντάλας του Τέξας.
Για λόγους που δεν έχουν ακόμη εξηγηθεί πλήρως, ο τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού εμφανίζεται συχνότερα σε νεαρές γυναίκες, συχνά κάτω των 40 ετών, ιδίως σε εκείνες που είναι μαύρες ή ισπανόφωνες.
Τα άτομα με μεταλλάξεις σε κάποιο από τα γονίδια BRCA διατρέχουν επίσης αυξημένο κίνδυνο, ενώ εκείνα με BRCAmeth διατρέχουν ιδιαίτερο κίνδυνο για κακή έκβαση, διαπίστωσαν η Menghi και οι συνεργάτες της σε μια πολυδιάστατη μελέτη.
Οι επιστήμονες γνώριζαν από καιρό ότι οι τριπλά αρνητικοί καρκίνοι του μαστού και των ωοθηκών με μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 μπορεί να είναι ευαίσθητοι στις χημειοθεραπείες με βάση την πλατίνα. Ωστόσο, οι καρκίνοι με επιγενετική μεθυλίωση του υποκινητή στο BRCA1 τείνουν να ανταποκρίνονται λιγότερο ευνοϊκά στις θεραπείες με επίκεντρο την πλατίνα για λόγους που παρέμεναν πεισματικά ασαφείς. Ο Menghi και οι συνεργάτες του θέλησαν να μάθουν το γιατί και σχεδίασαν μια σειρά από κομψά πειράματα με στόχο να ανακαλύψουν τις απαντήσεις.
Μελέτησαν εξανθρωπισμένα μοντέλα ποντικιών, κυτταρικές σειρές και γενετικά δεδομένα από 42 ασθενείς με TNBC που έλαβαν χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα. Οι ερευνητές συνέκριναν πώς επιγενετικές και γενετικές αλλαγές στο BRCA -μεθυλίωση του προαγωγού ή γενετική απώλεια του BRCA1- επηρέασαν τον τρόπο με τον οποίο οι ασθενείς και τα ποντίκια ανταποκρίθηκαν στη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα. Παρόλο που και οι δύο υπότυποι οδήγησαν σε παρόμοιες γενετικές υπογραφές κατάντη, η μεθυλίωση του προαγωγέα BRCA1 προίκισε έντονα τους όγκους με αντίσταση στη θεραπεία με πλατίνα και συνδέθηκε με χειρότερα αποτελέσματα.
“Διαπιστώσαμε ότι παρά τις πανομοιότυπες μεταγενέστερες υπογραφές γονιδιωματικών μεταλλάξεων που σχετίζονται με τις καταστάσεις BRCA1meth και BRCAmut, το BRCA1meth συνδέεται ομοιόμορφα με κακές εκβάσεις”, ανέφεραν ο Menghi και οι συνεργάτες του στο Science Translational Medicine.
“Η έκθεση των τριπλά αρνητικών καρκίνων του μαστού BRCA1meth σε χημειοθεραπεία με πλατίνα, είτε ως κλινική θεραπεία ενός ασθενούς είτε ως πειραματική in vivo έκθεση προκλινικών ξενομοσχευμάτων προερχόμενων από ασθενείς, είχε ως αποτέλεσμα την αλληλόμορφη απώλεια της μεθυλίωσης του BRCA1 και την αυξημένη έκφραση του BRCA1 και την αντίσταση στην πλατίνα”, υποστήριξαν οι επιστήμονες.
Η ομάδα κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα δεδομένα τους απαντούν σε ορισμένες βασικές ανησυχίες σχετικά με τα BRCAmut και BRCAmeth:
Οι καρκίνοι BRCAmut, λέει η ομάδα, είναι μια γενετικά “σταθερή” κατάσταση ανεπάρκειας.
Ο άλλος υποτύπος του είναι μια εντελώς διαφορετική ιστορία.
Οι καρκίνοι BRCA1meth είναι ιδιαίτερα προσαρμοστικοί στην έκθεση σε γονοτοξίνες και λόγω της μεθυλίωσης του υποκινητή, γίνονται ανθεκτικοί στη θεραπεία.
“Βρήκαμε επιπλέον ένα συγκεκριμένο αυξημένο ανοσομεταγραφικό μεταγραφικό σήμα που σχετίζεται με την ενισχυμένη ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία με πλατίνα, αλλά μόνο σε ασθενείς με καρκίνο με ανεπάρκεια BRCA”, κατέληξε η Menghi, σημειώνοντας ότι η έρευνα ανοίγει ένα νέο παράθυρο κατανόησης στο TNBC και το καρκίνωμα των ωοθηκών.
“Η δυνατότητα αποκλιμάκωσης ενός τοξικού συνδυασμού σε ένα υποσύνολο ασθενών με TNBC και [καρκίνο των ωοθηκών] που ενδεχομένως προσδιορίζεται από το δέντρο αποφάσεων που διαθέτουμε θα έχει σημαντικό αντίκτυπο στους επιζώντες από καρκίνο”.