Έρευνα: Ένα νέο μοντέλο για την κατανόηση του ποιοι ασθενείς με σήψη, COVID-19 και γρίπη έχουν ανοσολογική δυσλειτουργία και είναι πιθανότερο να υποστούν κακή έκβαση ανέπτυξαν ερευνητές του Wellcome Sanger Institute, του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης, του Πανεπιστημίου Queen Mary, του Imperial College και των συνεργατών τους. Η μελέτη, που δημοσιεύεται σήμερα στο Science Translational Medicine, εντόπισε 19 γονίδια που προβλέπουν τον τρόπο με τον οποίο το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού ανταποκρίνεται στη σήψη, την COVID-19 και τη λοίμωξη από γρίπη, καθώς και τον τρόπο με τον οποίο η ανοσολογική απόκριση μπορεί να πάει στραβά σε ορισμένα άτομα. Ο μικρός αριθμός των γονιδίων που χρησιμοποιήθηκαν στο μοντέλο ανοίγει τον δρόμο για την εφαρμογή τεχνικών ιατρικής ακριβείας, όπως η ιεράρχηση των ατόμων για συγκεκριμένες παρεμβάσεις, σε ασθένειες όπως η σήψη που έχουν αποδειχθεί δύσκολο να διαγνωστούν και να αντιμετωπιστούν.
Η σήψη προκαλείται από μια “ακατάλληλη” ανοσολογική απόκριση σε μόλυνση ή τραυματισμό, η οποία μπορεί να εξαπλωθεί σε ολόκληρο το σώμα. Για άγνωστους λόγους, στη σήψη η ανοσολογική απόκριση γίνεται υπερδραστήρια και προκαλεί βλάβες σε υγιή κύτταρα και όχι μόνο στην πηγή της λοίμωξης. Είναι δύσκολο να προβλεφθεί ποιος θα πάθει σήψη, ποιος θα αναρρώσει και ποιος θα έχει κακή έκβαση, όπως σύνδρομο μετά τη σήψη (PSS) και θάνατο. Σε παγκόσμιο επίπεδο, εκτιμάται ότι υπάρχουν περίπου 49 εκατομμύρια περιπτώσεις σήψης και 11 εκατομμύρια θάνατοι κάθε χρόνο. Παρά τις εκατοντάδες κλινικές δοκιμές που αποσκοπούν στη βελτίωση των αποτελεσμάτων της σήψης, δεν υπάρχουν επί του παρόντος στοχευμένες θεραπείες. Επειδή η σήψη μπορεί να προκύψει από μυριάδες αιτίες, είναι μια εξαιρετικά μεταβλητή ασθένεια και τα θετικά αποτελέσματα από ορισμένες δοκιμές φαρμάκων δεν ήταν αναπαραγώγιμα σε άλλες. Θεωρείται ότι η καλύτερη κατανόηση της σήψης σε μοριακό επίπεδο, έτσι ώστε οι ασθενείς να μπορούν να ταξινομηθούν σύμφωνα με τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά της ασθένειάς τους, είναι το κλειδί για μεγαλύτερη επιτυχία στον εντοπισμό των ατόμων που διατρέχουν κίνδυνο και στην ανάπτυξη αποτελεσματικών θεραπειών.
Σε αυτή τη νέα μελέτη, ερευνητές του Ινστιτούτου Wellcome Sanger και του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης έθεσαν ως στόχο την ανάπτυξη ενός μοντέλου γονιδιακής έκφρασης για την κατανόηση των ασθενών με σήψη που είναι πιθανότερο να έχουν συγκεκριμένες αντιδράσεις και ενδεχομένως κακή έκβαση Αυτό περιελάμβανε 1.655 δείγματα από ασθενείς με σήψη που συλλέχθηκαν στο πλαίσιο της μελέτης “Βρετανικές γονιδιωματικές εξελίξεις στη σήψη” (UK Genomic Advances in Sepsis), τα οποία στη συνέχεια αλληλουχήθηκαν στο Ινστιτούτο Wellcome Sanger για να προσδιοριστεί ποια γονίδια εκφράζονται. Τα δεδομένα που προέκυψαν στη συνέχεια συνδυάστηκαν με υπάρχοντα δεδομένα από ασθενείς με σήψη και υγιή άτομα. Η ανάλυση αυτών των δεδομένων εντόπισε μοτίβα γονιδιακής έκφρασης που σηματοδοτούν ακατάλληλη ανοσολογική απόκριση, επιτρέποντας στους ερευνητές να προβλέψουν τα κλινικά αποτελέσματα από μια ομάδα μόλις 19 γονιδίων.
Ο καθηγητής Julian Knight, κύριος συγγραφέας της μελέτης από το Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης, δήλωσε: “Χρειαζόμαστε επειγόντως καλύτερους τρόπους για να κατανοήσουμε τι πάει στραβά με το ανοσοποιητικό σύστημα ως απάντηση στη λοίμωξη για να προκαλέσει σήψη, μια ασθένεια με καταστροφικά αποτελέσματα για εκατομμύρια ανθρώπους κάθε χρόνο σε όλον τον κόσμο. Ένα γρήγορο, ακριβές τεστ για να προβλέψουμε ποιος έχει έναν συγκεκριμένο τύπο ανοσολογικής απάντησης στη λοίμωξη και διατρέχει μεγαλύτερο κίνδυνο από χειρότερα αποτελέσματα στη σήψη θα βοηθούσε σημαντικά και τώρα φαίνεται μια πραγματική δυνατότητα”. Για να εκτιμηθεί κατά πόσον το μοντέλο των 19 γονιδίων θα μπορούσε να εφαρμοστεί και σε άλλες ασθένειες, αναπτύχθηκε ένα πλαίσιο μηχανικής μάθησης για να δοκιμαστεί στη σήψη, τον ιό SARS-CoV-2 και τη γρίπη. Το μοντέλο μπόρεσε να προβλέψει με επιτυχία την πιθανότητα κακής έκβασης ενός ατόμου και για τις τρεις ασθένειες.
Ο Dr. Eddie Cano-Gamez, συγγραφέας της μελέτης από το Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης και το Wellcome Sanger Institute, δήλωσε: “Τώρα που έχουμε τη δυνατότητα να προβλέψουμε τα αποτελέσματα της σήψης από μόλις 19 γονίδια, είναι ζωτικής σημασίας να μπορούν να επωφεληθούν από αυτή την προσέγγιση όσο το δυνατόν περισσότεροι ερευνητές. Για να το διευκολύνουμε αυτό, δημιουργήσαμε ένα πακέτο κώδικα που επιτρέπει σε άλλους ερευνητές να τρέξουν το μοντέλο στα δικά τους δεδομένα. Αυτό έχει σχεδιαστεί έτσι ώστε να είναι εύκολο στη χρήση, ανεξάρτητα από την τεχνολογία που χρησιμοποιήθηκε για τη δημιουργία των δεδομένων του δείγματος”. Το επόμενο βήμα για τους ερευνητές θα είναι να κατανοήσουν περισσότερα για την υποκείμενη ανοσολογική δυσλειτουργία που εμπλέκεται στη σήψη και να συνεργαστούν με συναδέλφους τους για την ανάπτυξη κλινικών δοκιμών με βάση βιοδείκτες. Στόχος αυτής της εργασίας θα είναι να βοηθήσει στη στόχευση των πιο αποτελεσματικών θεραπειών σε εκείνους που θα επωφεληθούν περισσότερο, για παράδειγμα χρησιμοποιώντας το είδος του μοντέλου 19 γονιδίων που αναπτύχθηκε σε αυτή τη μελέτη. Η Δρ Emma Davenport, επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης από το Ινστιτούτο Wellcome Sanger, δήλωσε: “Η σήψη φαινόταν επί μακρόν ένα δυσεπίλυτο πρόβλημα, επειδή απλώς δεν κατανοούσαμε την ασθένεια όσο καλά έπρεπε. Ομοίως, τα πρώτα στάδια της πανδημίας COVID-19 ανέδειξαν το άγχος που είχαν οι γιατροί, οι οποίοι προσπαθούσαν να θεραπεύσουν τους ασθενείς χωρίς να έχουν αξιόπιστες πληροφορίες που θα τους βοηθούσαν να εντοπίσουν εκείνους που διέτρεχαν τον μεγαλύτερο κίνδυνο. Το μοντέλο μας παρέχει ένα επίπεδο λεπτομέρειας που επιτέλους μας επιτρέπει να αρχίσουμε να εφαρμόζουμε τεχνικές ιατρικής ακριβείας στη σήψη και να βελτιώσουμε τα αποτελέσματα για τους ασθενείς”.