Έρευνα Φάρμακο: Μια ομάδα ερευνητών του Ιατρικού Κολλεγίου Baylor κερδίζει έδαφος στην αναζήτηση λύσεων για το παγκόσμιο πρόβλημα της βακτηριακής αντοχής στα αντιβιοτικά, το οποίο ευθύνεται για σχεδόν 1,3 εκατομμύρια θανάτους το 2019. Η ομάδα αναφέρει στο περιοδικό επιστημονικών εξελίξεων Science Advances ένα φάρμακο που, σε εργαστηριακές καλλιέργειες και ζωικά μοντέλα, μειώνει σημαντικά την ικανότητα των βακτηρίων να αναπτύσσουν αντίσταση στα αντιβιοτικά, γεγονός που θα μπορούσε να παρατείνει την αποτελεσματικότητα των αντιβιοτικών.
Το φάρμακο, που ονομάζεται χλωριούχο δεκουαλίνιο (DEQ), αποτελεί μια απόδειξη της έννοιας για φάρμακα που επιβραδύνουν την εξέλιξη. “Οι περισσότεροι άνθρωποι με βακτηριακές λοιμώξεις βελτιώνονται μετά την ολοκλήρωση της αντιβιοτικής θεραπείας, αλλά υπάρχουν επίσης πολλές περιπτώσεις στις οποίες οι άνθρωποι φθίνουν επειδή τα βακτήρια αναπτύσσουν αντίσταση στο αντιβιοτικό, το οποίο στη συνέχεια δεν μπορεί πλέον να σκοτώσει τα βακτήρια”, δήλωσε η αντίστοιχη συγγραφέας Dr. Susan M. Rosenberg, Ben F. Έδρα Αγάπης στην έρευνα για τον καρκίνο Love Chair in Cancer Research και καθηγήτρια μοριακής και ανθρώπινης γενετικής, βιοχημείας και μοριακής βιολογίας και μοριακής ιολογίας και μικροβιολογίας στο Baylor. Είναι επίσης επικεφαλής προγράμματος στο Κέντρο Ολοκληρωμένου Καρκίνου Dan L Duncan του Baylor (DLDCCC). Σε αυτή τη μελέτη, η Rosenberg και οι συνεργάτες της αναζήτησαν φάρμακα που θα μπορούσαν να αποτρέψουν ή να επιβραδύνουν την ανάπτυξη αντοχής των βακτηρίων E. coli σε δύο αντιβιοτικά όταν εκτίθενται σε ένα τρίτο αντιβιοτικό, την σιπροφλοξασίνη (cipro), το δεύτερο πιο συχνά συνταγογραφούμενο αντιβιοτικό στις ΗΠΑ και το οποίο συνδέεται με υψηλά ποσοστά βακτηριακής αντοχής. Η ανθεκτικότητα προκαλείται από νέες γονιδιακές μεταλλάξεις που συμβαίνουν στα βακτήρια κατά τη διάρκεια της λοίμωξης. Το φάρμακο DEQ μειώνει την ταχύτητα με την οποία σχηματίζονται νέες μεταλλάξεις στα βακτήρια, διαπιστώνει η ομάδα. Προηγούμενη εργασία από το εργαστήριο Rosenberg είχε δείξει ότι οι καλλιέργειες βακτηρίων στο εργαστήριο που εκτίθενται σε σιπρέλα ανεβάζουν τον ρυθμό μετάλλαξης. Βρήκαν ένα μεταλλακτικό “πρόγραμμα” που ενεργοποιείται από τις βακτηριακές αντιδράσεις στρες. Οι αποκρίσεις στρες είναι γενετικά προγράμματα που καθοδηγούν τα κύτταρα να αυξήσουν την παραγωγή προστατευτικών μορίων κατά τη διάρκεια του στρες, συμπεριλαμβανομένου του στρες από χαμηλές συγκεντρώσεις cipro. Οι χαμηλές συγκεντρώσεις εμφανίζονται στην αρχή και στο τέλος των αντιβιοτικών θεραπειών και εάν παραλείπονται οι δόσεις.
Οι ίδιες αντιδράσεις στρες αυξάνουν επίσης την ικανότητα παραγωγής γενετικών μεταλλάξεων, όπως έδειξε η ομάδα Rosenberg και στη συνέχεια πολλά άλλα εργαστήρια. Ορισμένες από τις μεταλλάξεις μπορούν να προσδώσουν αντοχή στο cipro, ενώ άλλες μεταλλάξεις μπορούν να επιτρέψουν αντοχή σε αντιβιοτικά που δεν έχουν ακόμη συναντηθεί. Οι διαδικασίες δημιουργίας μεταλλάξεων που ενεργοποιούνται από τις αντιδράσεις στρες ονομάζονται μηχανισμοί μεταλλάξεων που προκαλούνται από το στρες. Τα βακτήρια με μεταλλάξεις ανθεκτικότητας στα αντιβιοτικά μπορούν στη συνέχεια να διατηρήσουν μια μόλυνση παρουσία cipro. Αυτή η μελέτη είναι η πρώτη που δείχνει ότι σε λοιμώξεις ζώων που υποβάλλονται σε θεραπεία με cipro, τα βακτήρια ενεργοποιούν μια γνωστή διαδικασία γενετικής μετάλλαξης που προκαλείται από το στρες. Η ανθεκτικότητα στο Cipro εμφανίζεται κυρίως με την ανάπτυξη νέων μεταλλάξεων από τα βακτήρια, τόσο κλινικά όσο και εργαστηριακά, παρά με την απόκτηση γονιδίων που προσδίδουν ανθεκτικότητα στα αντιβιοτικά από άλλα βακτήρια. Αναζητώντας την πρόληψη της ανάπτυξης ανθεκτικότητας στα αντιβιοτικά, οι ερευνητές εξέτασαν 1.120 φάρμακα που έχουν εγκριθεί για ανθρώπινη χρήση ως προς την ικανότητά τους να κατεβάζουν την κύρια βακτηριακή αντίδραση στο στρες, η οποία, όπως έδειξαν, αντισταθμίζει την εμφάνιση μεταλλάξεων ανθεκτικότητας. Επιπλέον, και αντιφατικά, ήθελαν “αόρατα” φάρμακα που δεν θα επιβράδυναν τον πολλαπλασιασμό των βακτηρίων, γεγονός που θα προσέδιδε πλεονέκτημα ανάπτυξης σε τυχόν βακτηριακές μεταλλάξεις που αντιστέκονται στο ίδιο το φάρμακο που επιβραδύνει τη μετάλλαξη. Δηλαδή, φάρμακα που δεν είναι τα ίδια αντιβιοτικά. “Διαπιστώσαμε ότι η DEQ πληρούσε και τις δύο απαιτήσεις. Χορηγούμενο μαζί με cipro, το DEQ μείωσε την ανάπτυξη μεταλλάξεων που προσδίδουν αντοχή στα αντιβιοτικά, τόσο σε εργαστηριακές καλλιέργειες όσο και σε ζωικά μοντέλα μόλυνσης, και τα βακτήρια δεν ανέπτυξαν αντοχή στο DEQ”, δήλωσε ο πρώτος συγγραφέας Yin Zhai, μεταδιδακτορικός συνεργάτης στο εργαστήριο Rosenberg. “Επιπλέον, πετύχαμε αυτό το αποτέλεσμα επιβράδυνσης της μετάλλαξης σε χαμηλές συγκεντρώσεις DEQ, κάτι που είναι ελπιδοφόρο για τους ασθενείς. Απαιτούνται μελλοντικές κλινικές δοκιμές για να αξιολογηθεί η ικανότητα του DEQ να επιβραδύνει την αντοχή των βακτηρίων στα αντιβιοτικά σε ασθενείς”.