Τα μιτοχόνδρια είναι γνωστά ως δυναμικά των κυττάρων, αλλά αυξανόμενα στοιχεία δείχνουν ότι παίζουν επίσης ρόλο στη φλεγμονή. Οι επιστήμονες από το Ινστιτούτο Salk και το UC San Diego δημοσίευσαν νέα ευρήματα στο Immunity στις 26 Ιουλίου 2022, όπου εξέτασαν τα ανθρώπινα αιμοσφαίρια και ανακάλυψαν μια εκπληκτική σχέση μεταξύ μιτοχονδρίων, φλεγμονής και DNMT3A και TET2 – δύο γονιδίων που φυσιολογικά βοηθούν στη ρύθμιση της ανάπτυξης των κυττάρων του αίματος, αλλά όταν μεταλλάσσονται, συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο αθηροσκλήρωσης.
«Διαπιστώσαμε ότι τα γονίδια DNMT3A και TET2 ενεργοποιούν άμεσα την έκφραση ενός γονιδίου που εμπλέκεται σε μιτοχονδριακά φλεγμονώδη μονοπάτια, κάτι που υποδηλώνει έναν νέο μοριακό στόχο για τη θεραπεία της αθηροσκλήρωσης», λέει ο Gerald Shadel, συγγραφέας, καθηγητής και διευθυντής του San Diego Nathan Shock Center of Excellence in the Basic Biology of Aging. Η μελέτη ξεκίνησε όταν ερευνητές στο UC San Diego παρατήρησαν μια συγκεκριμένη φλεγμονώδη απόκριση κατά τη διερεύνηση του ρόλου των μεταλλάξεων DNMT3A και TET2 στην κλωνική αιμοποίηση – όταν μεταλλαγμένα ανώριμα αιμοσφαίρια δημιουργούν έναν πληθυσμό ώριμων κυττάρων αίματος με ταυτόσημες μεταλλάξεις. Ανέφεραν ότι η ανώμαλη φλεγμονώδης σηματοδότηση σχετίζεται επίσης με την ανεπάρκεια DNMT3A και TET2 στα κύτταρα του αίματος που παίζουν σημαντικό ρόλο στην απόκριση της φλεγμονής που προάγει την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης.
«Το πρόβλημα ήταν ότι δεν μπορούσαμε να καταλάβουμε πώς εμπλέκονται τα DNMT3A και TET2 επειδή οι πρωτεΐνες που κωδικοποιούν κάνουν φαινομενικά αντίθετα πράγματα όσον αφορά τη ρύθμιση του DNA», λέει ο Christopher Glass, συγγραφέας και καθηγητής στην Ιατρική Σχολή του UC San Diego. “Αυτό μας ώθησε να ακολουθήσουμε μια διαφορετική προσέγγιση και να επικοινωνήσουμε με τον Shadel, ο οποίος είχε αποκαλύψει το ίδιο φλεγμονώδες μονοπάτι χρόνια νωρίτερα, ενώ εξέταζε τις αντιδράσεις στο στρες του μιτοχονδριακού DNA.” Έτσι, επιστήμονες από τα εργαστήρια Glass and Shadel συνεργάστηκαν για να κατανοήσουν καλύτερα γιατί οι μεταλλάξεις DNMT3A και TET2 οδήγησαν σε αποκρίσεις φλεγμονής παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν κατά το στρες του μιτοχονδριακού DNA. Οι ομάδες εφάρμοσαν εργαλεία γενετικής μηχανικής και κυτταρική απεικόνιση για να εξετάσουν κύτταρα από άτομα με φυσιολογικά κύτταρα, από άτομα με απώλεια λειτουργικών μεταλλάξεων στην έκφραση DNMT3A ή TET2 και από άτομα με αθηροσκλήρωση.
«Ανακαλύψαμε ότι οι μεταλλάξεις DNMT3A και TET2 εμποδίζουν την ικανότητά τους να δεσμεύουν και να ενεργοποιούν το γονίδιο TFAM», λέει ο πρώτος συγγραφέας Isidoro Cobo, μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο Glass στο UC San Diego. «Η έλλειψη ή η μείωση αυτής της δεσμευτικής δραστηριότητας οδηγεί σε απελευθέρωση μιτοχονδριακού DNA και υπερδραστήρια απόκριση μιτοχονδριακής φλεγμονής και πιστεύουμε ότι αυτό μπορεί να επιδεινώσει τη συσσώρευση πλάκας στην αθηροσκλήρωση». «Είναι πολύ συναρπαστικό να βλέπουμε την ανακάλυψή μας σχετικά με την εξάντληση του TFAM που προκαλεί στρες και φλεγμονή στο μιτοχονδριακό DNA έχει τώρα άμεση σχέση με μια ασθένεια όπως η αθηροσκλήρωση», λέει ο Shadel, ο οποίος κατέχει την έδρα Audrey Geisel στη Βιοϊατρική Επιστήμη. «Από τότε που αποκαλύψαμε αυτό το μονοπάτι, υπήρξε μια έκρηξη ενδιαφέροντος για τα μιτοχόνδρια που εμπλέκονται στη φλεγμονή και πολλές αναφορές συνδέουν την απελευθέρωση μιτοχονδριακού DNA με άλλα κλινικά πλαίσια», συμπληρώνει.
