Μια γενετική αλλαγή ή παραλλαγή σε ένα γονίδιο που ονομάζεται SCN2A είναι μια γνωστή αιτία παιδικών κρίσεων, διαταραχής του φάσματος του αυτισμού και διανοητικής αναπηρίας, καθώς και ένα ευρύ φάσμα άλλων μέτριων έως βαθιών γενετικών βλαβών στην κινητικότητα, την επικοινωνία, το φαγητό και την όραση. Η σοβαρότητα αυτών των διαταραχών μπορεί να ποικίλλει ευρέως από άτομο σε άτομο, αλλά λίγα είναι γνωστά για το τι συμβαίνει στο επίπεδο της πρωτεΐνης SCN2A για να προκαλέσει αυτές τις διαφορές.
Μια νέα μελέτη Northwestern Medicine εξηγεί πώς οι αλλαγές στο γονίδιο SCN2A επηρεάζουν το εάν ένα παιδί θα αναπτύξει αυτισμό ή επιληψία, την ηλικία στην οποία ξεκινούν οι κρίσεις για τα άτομα με επιληψία και τη σοβαρότητα των άλλων βλαβών του παιδιού. Η μελέτη δημοσιεύεται στο Brain. Αυτά τα ευρήματα θα βοηθήσουν στην καλύτερη αναγνώριση των ασθενών που είναι πιο κατάλληλοι για κλινικές δοκιμές νέων θεραπειών ακριβείας, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που στοχεύουν το ίδιο το γονίδιο SCN2A.
Ανάλυση καναλιών νατρίου
Η μελέτη αντιπροσωπεύει μια συνεργασία μεταξύ ενός ακαδημαϊκού εργαστηρίου στο Northwestern και του Ιδρύματος FamilieSCN2A, μιας ομάδας υπεράσπισης σπάνιων ασθενειών από τους γονείς. Η Μελέτη Ετοιμότητας Κλινικών Δοκιμών SCN2A (SCN2A-CTRS) στρατολόγησε 81 οικογένειες από όλο τον κόσμο και συνέλεξε λεπτομερή κλινικά δεδομένα και πληροφορίες για να αναγνωρίσει τις παραλλαγές SCN2A τους. Η διάμεση ηλικία ήταν 5,4 έτη. Ο μικρότερος σε ηλικία συμμετέχων ήταν 1 μηνός και ο μεγαλύτερος 29 ετών.
Η ομάδα Northwestern ανέλυσε εκτενώς τις λειτουργικές επιδράσεις κάθε παραλλαγής SCN2A στα κανάλια νατρίου – μικροσκοπικές πύλες στις μεμβράνες των νευρικών κυττάρων που ελέγχουν τη ροή ιόντων νατρίου στο κύτταρο και βοηθούν τους νευρώνες στον εγκέφαλο να πυροδοτούν σωστά. Οι παραλλαγές στο γονίδιο SCN2A αλλάζουν τον τρόπο λειτουργίας του διαύλου νατρίου. Ανάλογα με τη μεμονωμένη παραλλαγή, το κανάλι μπορεί να είναι υπερδραστήριο (τα ιόντα νατρίου ρέουν πιο ελεύθερα) ή εντελώς ανενεργό (το κανάλι δεν λειτουργεί καθόλου). Υπάρχουν παραλλαγές που κάνουν το κανάλι να λειτουργεί με τρόπους που είναι πιο περίπλοκοι.
Η μελέτη βρήκε ένα φάσμα επιδράσεων των παραλλαγών SCN2A στη λειτουργία των καναλιών νατρίου, από υπερκινητικά κανάλια έως εντελώς ανενεργά κανάλια. Είναι σημαντικό ότι η κλινική κατάσταση του παιδιού διέφερε ανάλογα με τη λειτουργική επίδραση στο κανάλι. Τα υπερκινητικά κανάλια σχετίστηκαν γενικά με την έναρξη των κρίσεων την πρώτη εβδομάδα της ζωής. Η πιο εξασθενημένη λειτουργία του καναλιού ήταν πιο συχνή όταν η ηλικία έναρξης των κρίσεων ήταν μεγαλύτερη. Στην πραγματικότητα, σχεδόν όλοι όσοι δεν είχαν επιληπτικές κρίσεις είχαν εντελώς ανενεργά κανάλια νατρίου.
Η βαρύτητα άλλων χαρακτηριστικών που σχετίζονται με τη νόσο ακολούθησε επίσης αυτή τη διαβάθμιση με τα άτομα με πιο σοβαρή αναπηρία (αδυνατούν να περπατήσουν, να επικοινωνήσουν, να φάνε, να χρησιμοποιήσουν τα χέρια τους), που είχαν τη μικρότερη ηλικία κατά την έναρξη των κρίσεων και τα υπερκινητικά κανάλια. Καθώς η ηλικία κατά την έναρξη των κρίσεων αυξανόταν και τα κανάλια έγιναν λιγότερο ενεργά, οι σοβαρές νευρολογικές βλάβες στο παιδί έτειναν να είναι λιγότερο σοβαρές.
«Γνωρίζαμε προηγουμένως ότι οι γενετικές αλλαγές στο γονίδιο SCN2A σχετίζονταν με επιληπτικές κρίσεις που ξεκινούσαν ήδη από την περίοδο του νεογέννητου και μέχρι τα πρώτα χρόνια της ζωής», δήλωσε ο συν-ανταποκριτής συγγραφέας Δρ. Alfred George, πρόεδρος φαρμακολογίας στο Northwestern University Feinberg. Ιατρική Σχολή. «Είχαμε μια υπερβολικά απλοϊκή κατανόηση αυτών των ενώσεων.
Τα ευρήματα αμφισβητούν την επικρατούσα κατανόηση
Υπάρχει μια διαδεδομένη κατανόηση μεταξύ των επιστημόνων ότι οι κρίσεις πρώιμης έναρξης σχετίζονται μόνο με υπερκινητικά κανάλια νατρίου και τα υπολειτουργικά ή ανενεργά κανάλια σχετίζονται με τον αυτισμό, είπε ο George. Ωστόσο, είναι πιο περίπλοκο και τα παιδιά με πρώιμη έναρξη —τους πρώτους τρεις μήνες αλλά μετά την άμεση νεογνική περίοδο— δεν έχουν υπερκινητικά κανάλια.
«Αυτό είναι σημαντικό γιατί τα νέα φάρμακα ακριβείας που είναι τα πλέον κατάλληλα για υπερκινητικές παραλλαγές SCN2A θα μπορούσαν να είναι επιβλαβή για εκείνους με υπολειτουργικές ή ανενεργές παραλλαγές», είπε ο George. «Το να βασίζεσαι μόνο στην ηλικία έναρξης των κρίσεων ως κριτήριο για την εγγραφή σε κλινικές δοκιμές κινδυνεύει να συμπεριληφθούν ακατάλληλοι ασθενείς».
Η Δρ Anne Berg, επίκουρη καθηγήτρια νευρολογίας στο Feinberg, επικεφαλής ερευνητής του SCN2A-CTRS και ο αντίστοιχος συγγραφέας της μελέτης, τόνισε ότι «στην εποχή της ιατρικής ακριβείας για σπάνιες γενετικές ασθένειες, αυτή η συνεργασία μεταξύ ενός οικογενειακού ιδρύματος και ενός μεγάλου Το έργο που χρηματοδοτείται από το NIH είναι ένα παράδειγμα των νέων συνεργασιών που χρειάζονται και αναπτύσσονται όλο και περισσότερο για να παρέχουν γρήγορες απαντήσεις σε κρίσιμα ερωτήματα και να θέσουν τα θεμέλια για την επιτυχή ανάπτυξη φαρμάκων για σοβαρές νευροαναπτυξιακές διαταραχές, όπως αυτές που σχετίζονται με το SCN2A».