Νέα έρευνα από το Πανεπιστήμιο του Πίτσμπουργκ εξηγεί γιατί το μεταστατικό μελάνωμα ραγοειδούς είναι ανθεκτικό στις συμβατικές ανοσοθεραπείες και πώς η θεραπεία υιοθεσίας, η οποία περιλαμβάνει την ανάπτυξη των Τ κυττάρων ενός ασθενούς έξω από το σώμα πριν από την επανέγχυσή τους, μπορεί να αντιμετωπίσει με επιτυχία αυτόν τον σπάνιο και επιθετικό καρκίνο στα μάτια.
Σε μια εργασία που δημοσιεύτηκε στο Nature Communications, οι ερευνητές του Pitt εξηγούν επίσης πώς ανέπτυξαν ένα νέο κλινικό εργαλείο που προβλέπει ποιοι ασθενείς θα ανταποκριθούν στην θετική θεραπεία. Η εργασία συμβάλλει στη βελτίωση των εξατομικευμένων θεραπειών και στην αποφυγή μάταιων θεραπειών για το μεταστατικό μελάνωμα του ραγοειδούς.
“Δείχνουμε ότι τα Τ κύτταρα στην πραγματικότητα διεισδύουν σε μεταστάσεις και ενεργοποιούνται, αλλά απλώς κάθονται εκεί σε λανθάνουσα κατάσταση επειδή κάτι στον όγκο τα καταστέλλει. Η υιοθεσία μάς επιτρέπει να σώσουμε αυτά τα κύτταρα από τον κατασταλτικό όγκο μικροπεριβάλλον και θεραπεύει με επιτυχία ορισμένους ασθενείς”.
Το μελάνωμα του ραγοειδούς προέρχεται από την ραγοειδική οδό του ματιού αλλά έχει την τάση να εξαπλώνεται επιθετικά σε όλο το σώμα, συχνά στο ήπαρ. Όταν εμφανίζεται μετάσταση, αυτός ο καρκίνος είναι πολύ δύσκολο να αντιμετωπιστεί και η πρόγνωση για τους ασθενείς είναι σχεδόν πάντα ζοφερή.
“Το δερματικό μελάνωμα, το οποίο επηρεάζει το δέρμα, είναι το παιδί αφίσας της ανοσοθεραπείας. Ανταποκρίνεται απίστευτα καλά στα φάρμακα αναστολής του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου”, δήλωσε ο Kammula. «Καμία από αυτές τις συμβατικές ανοσοθεραπείες δεν λειτουργεί για το μελάνωμα του ραγοειδούς, αλλά δεν γνωρίζαμε γιατί—μέχρι τώρα».
Σε μια προηγούμενη μελέτη Lancet Oncology, ο Kammula και η ομάδα του χρησιμοποίησαν θεραπεία υιοθέτησης για να εξαγάγουν χειρουργικά μεταστατικούς όγκους από 19 ασθενείς με μελάνωμα ραγοειδούς και να αναπτύξουν Τ κύτταρα από αυτούς τους όγκους στο εργαστήριο. Όταν έγχυσαν τα κύτταρα πίσω, το 35% των ασθενών είχε είτε μερική είτε πλήρη υποχώρηση του καρκίνου τους, στοιχεία που αποδεικνύουν την υπόθεση ότι κύτταρα που καταπολεμούν τον καρκίνο που ονομάζονται λεμφοκύτταρα διείσδυσης όγκου (TILs) δεν βρίσκονται στο μελάνωμα του ραγοειδούς.
Ωστόσο, ήταν ακόμα ένα μυστήριο γιατί οι αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου, οι οποίοι αναζωογονούν τη δραστηριότητα αυτών των Τ κυττάρων, είναι αναποτελεσματικοί στη θεραπεία αυτής της ασθένειας.
Όταν οι ερευνητές ανέλυσαν 100 μεταστάσεις από 84 ασθενείς, διαπίστωσαν ότι περισσότεροι από τους μισούς από αυτούς τους όγκους ήταν γεμάτοι με Τ κύτταρα. Στη συνέχεια, πραγματοποίησαν αλληλουχία μονοκυτταρικού RNA για να μετρήσουν την έκφραση γονιδίου σε σχεδόν 100.000 κύτταρα από έξι μεταστάσεις. Διαπίστωσαν ότι τα TIL σε μερικούς από αυτούς τους όγκους ήταν ενεργοποιημένα και ικανά να επιτεθούν στα καρκινικά κύτταρα σε ένα πιάτο, αλλά δεν πολλαπλασιάζονταν σε μεγάλους αριθμούς στον όγκο.
«Διαπιστώσαμε ότι τα TIL από το μεταστατικό μελάνωμα του ραγοειδούς έχουν τη δυνατότητα να επιτεθούν στον όγκο, αλλά κάτι στο μικροπεριβάλλον του όγκου τα κλείνει, άρα βρίσκονται σε λανθάνουσα ή σε ηρεμία», εξήγησε ο Kammula. «Απελευθερώνοντας αυτά τα κύτταρα από το κατασταλτικό περιβάλλον και αναπτύσσοντάς τα στο εργαστήριο, μπορούμε να διασώσουμε την ικανότητά τους να καταπολεμήσουν τον όγκο όταν εγχυθούν ξανά στον ασθενή».
Αλλά η θεραπεία με TIL δεν λειτουργεί για όλους, όπως διαπίστωσαν οι ερευνητές στην προηγούμενη μελέτη τους. Για να προβλέψουν ποιοι ασθενείς θα ανταποκριθούν και ποιοι όχι, ο Kammula και ο επικεφαλής συγγραφέας Shravan Leonard-Murali, M.D., μεταδιδακτορικός συνεργάτης στο εργαστήριο, ανέπτυξαν ένα κλινικό εργαλείο που ονομάζεται Uveal Melanoma Immunogenic Score (UMIS), μια ολιστική μέτρηση του όγκου. που αντανακλά τη δραστηριότητα περισσότερων από 2.000 γονιδίων που εκφράζονται από κύτταρα όγκου, κύτταρα του ανοσοποιητικού και άλλα κύτταρα που σχηματίζουν το μικροπεριβάλλον του όγκου.
Το UMIS κυμαινόταν από 0,114 έως 0,347 σε 100 μεταστάσεις, με υψηλότερες τιμές να υποδεικνύουν όγκους με πιο ισχυρά TIL. Όταν οι ερευνητές εξέτασαν ασθενείς που έλαβαν θεραπεία υιοθεσίας στην προηγούμενη μελέτη, διαπίστωσαν ότι οι ασθενείς με υψηλότερα σκορ UMIS είχαν καλύτερη υποχώρηση του όγκου, υποδηλώνοντας ότι αυτός ο βιοδείκτης θα μπορούσε να προβλέψει ποιοι ασθενείς είναι πιθανό να ανταποκριθούν.
Διαπίστωσαν επίσης ότι οι ασθενείς με μεταστάσεις με βαθμολογία πάνω από 0,246 είχαν σημαντικά βελτιωμένη επιβίωση χωρίς εξέλιξη και συνολική επιβίωση από εκείνους με UMIS κάτω από αυτό το όριο. “Εάν το επίπεδο UMIS ενός ασθενούς είναι κάτω από αυτό το όριο, πιστεύουμε ότι η θεραπεία υιοθεσίας δεν είναι κατάλληλη. Η χρήση βιοψίας για τον υπολογισμό του UMIS ενός ασθενούς θα μπορούσε να βοηθήσει στην αποφυγή μάταιων θεραπειών και άσκοπης υποβολής των ασθενών σε επεμβατικές επεμβάσεις”, δήλωσε ο Kammula.