Νέα έρευνα από το UT Southwestern προτείνει ότι τα εξωσώματα RNA – οι κυτταρικές μηχανές που αποδομούν παλιά μόρια RNA – παίζουν βασικό ρόλο στην ανάπτυξη των Β κυττάρων, τα οποία είναι κρίσιμα για την ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να προστατεύει από μόλυνση. Τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν στο Science Immunology, εξηγούν γιατί οι ασθενείς με σπάνιες μεταλλάξεις σε ένα γονίδιο που κωδικοποιεί αυτόν τον μηχανισμό είναι συχνά ανοσοανεπαρκείς και θα μπορούσαν να προσφέρουν νέες προσεγγίσεις για τη θεραπεία αυτοάνοσων ασθενειών. «Ήταν έκπληξη για εμάς να ανακαλύψουμε ότι αυτό το γονίδιο είναι κρίσιμο για ένα πολύ σημαντικό μέρος του ανοσοποιητικού μας συστήματος», δήλωσε η επικεφαλής της μελέτης Nan Yan, Ph. D., Καθηγήτρια Ανοσολογίας και Μικροβιολογίας στο UT Southwestern και μέλος του Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center.
Πολλοί ασθενείς με μια σπάνια ασθένεια που συνδέεται με ανεπάρκεια εξωσώματος RNA, γνωστή ως τριχοηπατοεντερικό σύνδρομο (THES), αναπτύσσουν επίσης ανοσοανεπάρκεια Β-κυττάρων και εμφανίζουν υποτροπιάζουσες λοιμώξεις. Αν και οι ερευνητές γνώριζαν από καιρό ότι το THES σχετίζεται με μεταλλάξεις σε γονίδια που κωδικοποιούν εξωσώματα γνωστά ως SKIV2L και TTC37, η μοριακή βάση της νόσου ήταν άγνωστη. Για να κατανοήσει καλύτερα τον ρόλο του SKIV2L στο THES, η ερευνητική ομάδα της Yan στο Τμήμα Ανοσολογίας και συνεργάτες από την Κλινική Πρωτοβάθμιας Ανοσοανεπάρκειας στο UTSW και στο Children’s Medical Center Dallas μελέτησαν έναν ασθενή THES που έφερε αυτή τη μετάλλαξη και ήταν μέρος μιας κλινικής ερευνητικής μελέτης με επικεφαλής τον Christian Wysocki, M.D., Ph.D., Αναπληρωτή Καθηγητή Παιδιατρικής. Εκτός από τα συνήθη κλινικά χαρακτηριστικά του THES, μιας πολυοργανικής διαταραχής με συμπτώματα όπως μικρό μέγεθος κατά τη γέννηση, ανίατη διάρροια και ηπατικές παθήσεις, μεταξύ άλλων, ο ασθενής είχε σοβαρά χαμηλό αριθμό Β κυττάρων στο αίμα.
Στη συνέχεια, οι ερευνητές δημιούργησαν ποντίκια των οποίων το γονίδιο SKIV2L είχε διαγραφεί σε βλαστοκύτταρα μυελού των οστών που παράγουν Β κύτταρα. Τα ζώα είχαν επίσης ανεπάρκεια Β-κυττάρων. Περαιτέρω έρευνα έδειξε ότι τα Β κύτταρα δεν ωρίμασαν ποτέ εξαιτίας της μη λειτουργίας ενός βασικού μέρους στην διαδικασία ανάπτυξής τους – στο οποίο τα προγονικά κύτταρα ανασυνδυάζουν τυχαία γενετικό υλικό για να δημιουργήσουν μια διαφορετική δεξαμενή Β-κυττάρων. Η Δρ Yan εξήγησε ότι αυτό φαίνεται να σχετίζεται με τον ρόλο του SKIV2L στην αποικοδόμηση του RNA. Σε ένα ξεχωριστό εύρημα που δημοσιεύτηκε στο ίδιο τεύχος του Science Immunology, ερευνητές στο Πανεπιστήμιο Κολούμπια έδειξαν ότι μεταλλάξεις σε άλλα συστατικά του εξωσώματος RNA προκαλούν επίσης ανεπάρκεια Β-κυττάρων. Αυτές οι μεταλλάξεις καθιστούν τα εξωσώματα του RNA μη λειτουργικά, αναγκάζοντας τα κύτταρα να διατηρούν επιλεκτικά το RNA, ιδιαίτερα τη μη κωδικοποιητική μορφή που δεν παράγει πρωτεΐνες. Όταν οι πρόγονοι των Β-κυττάρων συσσωρεύονται με υπερβολικό μη κωδικοποιητικό RNA, δεν μπορούν να ωριμάσουν σε λειτουργικά Β κύτταρα.
Συνολικά, τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι το THES μπορεί να αντιμετωπιστεί με μεταμόσχευση μυελού των οστών, αντικαθιστώντας τους ελαττωματικούς προγόνους Β-κυττάρων που φέρουν μια γενετική μετάλλαξη με υγιείς. Προτείνουν επίσης ότι το SKIV2L θα μπορούσε να είναι ένας νέος στόχος για την καταπολέμηση αυτοάνοσων ασθενειών όπως ο λύκος, στον οποίο τα υπερδραστήρια Β κύτταρα παίζουν βασικό ρόλο. Αναστέλλοντας τη δραστηριότητα αυτού του γονιδίου, η Dr. Ο Yan εξήγησε, ότι μπορεί να είναι δυνατός ο έλεγχος του αριθμού των Β κυττάρων, μειώνοντας την ένταση της αυτοάνοσης επίθεσης.
