Αλτσχάιμερ γονίδια: Η νόσος του Αλτσχάιμερ (LOAD) είναι η πιο κοινή μορφή άνοιας στους ηλικιωμένους, που πλήττει σχεδόν 44 εκατομμύρια άτομα παγκοσμίως. Παρά τις δεκαετίες έρευνας, οι γενετικοί παράγοντες που προδιαθέτουν τα άτομα στο LOAD δεν είναι κατανοητοί. Με έναν αυξανόμενο ηλικιωμένο πληθυσμό στις ΗΠΑ και σε πολλές άλλες ανεπτυγμένες χώρες, υπάρχει επείγουσα ανάγκη για ακριβείς προγνωστικούς βιοδείκτες και βιώσιμες θεραπευτικές επιλογές.
Εκτός από την προχωρημένη ηλικία, οι παραλλαγές του γονιδίου απολιποπρωτεΐνης Ε (ΑΡΟ) αποτελούν ισχυρό προγνωστικό παράγοντα κινδύνου για ασθένεια. Εκείνοι που φέρουν την παραλλαγή ε4 έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης Αλτσχάιμερ, ενώ όσοι φέρουν διαφορετική παραλλαγή, ɛ2, τυπικά προστατεύονται. Παραδόξως, πολλά άτομα δεν συμμορφώνονται με αυτούς τους κανόνες – ένα παζλ που έχει προκαλέσει σύγχυση στους ερευνητές.
Χρησιμοποιώντας μια νέα μεθοδολογία, οι ερευνητές στο Baylor College of Medicine και το Texas Children’s Hospital εξέτασαν τα γονιδιώματα αυτών των ατόμων που «παραβιάζουν τους κανόνες», γεγονός που οδήγησε στον εντοπισμό 216 νέων παραλλαγών γονιδίων, πολλές από τις οποίες προηγουμένως δεν υπήρχαν υποψίες ότι έπαιξαν ρόλο σε αυτήν την ασθένεια. Αυτό είναι ένα συναρπαστικό πρώτο βήμα προς την κατανόηση αυτού του παράδοξου. Οι πρόσφατα αναγνωρισμένοι βιοδείκτες θα μπορούσαν ενδεχομένως να χρησιμοποιηθούν στο μέλλον για να βελτιώσουν την αξιολόγηση κινδύνου και την πρόγνωση των ασθενών σε πληθυσμούς φορέων APOE2 και APOE4 και να λειτουργήσουν ως θεραπευτικοί στόχοι για αυτήν την μη θεραπεύσιμη κατάσταση.
Η μελέτη, με επικεφαλής τον Δρ. Ο Olivier Lichtarge και ο Juan Botas, καθηγητές μοριακής και ανθρώπινης γενετικής στο Baylor College of Medicine και ερευνητές στο Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute στο Texas Children Hospital, δημοσιεύθηκαν στο Αλτσχάιμερ και στην Άνοια .
«Θέλαμε να δοκιμάσουμε εάν άτομα που δείχνουν παράδοξα αποτελέσματα μπορεί να έχουν άλλες γενετικές παραλλαγές που αμβλύνουν τις επικίνδυνες ή προστατευτικές επιδράσεις του γονότυπου APOE που φέρουν», δήλωσε ο Lichtarge. “Για να αναζητήσω αυτές τις παραλλαγές, ο Young Won Kim, μεταπτυχιακός φοιτητής στο εργαστήριό μου, σχεδίασε νέους αλγόριθμους για να συγκρίνει και να αντιπαραβάλλει τις γενετικές παραλλαγές που υπάρχουν σε κάθε ασθενή. Τότε ήμασταν τυχεροί που μπορούσαμε να τις δοκιμάσουμε με ένα μοναδικό φρούτο υψηλής απόδοσης fly screen που αναπτύχθηκε από τον Juan και την ομάδα του στο Duncan NRI. Αυτό είναι ένα καλό παράδειγμα της δύναμης των συγκριτικών μελετών μεταξύ των ειδών και είναι εφικτό μόνο μέσω διεπιστημονικών συνεργασιών”.
Μια νέα υπολογιστική προσέγγιση βρίσκει 216 γονίδια με διαφορικές παραλλαγές σε παράδοξους πληθυσμούς
Το ευρύ φάσμα κλινικών παρουσιάσεων και σύνθετων προτύπων κληρονομιάς του LOAD και η συνύπαρξή του με άλλες νευροπαθολογίες, καρδιακές διαταραχές και σχετιζόμενες με την ηλικία γνωστικές διαταραχές είναι μερικοί από τους λόγους για τους οποίους οι επιστήμονες βρήκαν το παζλ των παράδοξων ασθενών APOE ɛ2 και ɛ4 ιδιαίτερα προκλητικό. Σε αυτήν τη μελέτη, οι ερευνητές αξιοποίησαν το μεγαλύτερο σύνολο δεδομένων exome που διατίθεται για αυτήν την κατάσταση, που ονομάζεται Alzheimer Disease Sequencing Project (ADSP).
“Για να εξετάσω πιθανές υποψήφιες παραλλαγές, εστίασα στις κωδικοποιητικές περιοχές του ανθρώπινου γονιδιώματος και εκτίμησα τη λειτουργική επίδραση των γενετικών παραλλαγών, λαμβάνοντας υπόψη όλες τις προηγούμενες εξελικτικές αλλαγές στις ίδιες γονιδιακές θέσεις. Μέσα από μια σειρά αναλύσεων παλινδρόμησης, βρήκαμε 216 γονίδια με σημαντικές διαφορές στο μεταλλακτικό φορτίο μεταξύ των δύο παράδοξων ομάδων ασθενών.
Πολλά από αυτά τα γονίδια έδειξαν εμπλοκή σε γνωστές οδούς νόσου του Αλτσχάιμερ όπως η συναπτική βιολογία, το κλάδεμα της δενδριτικής σπονδυλικής στήλης και οι φλεγμονώδεις αποκρίσεις στον εγκέφαλο. Επίσης, μπορούσαμε να χρησιμοποιήσουμε μηχανική μάθηση αλγόριθμοι για να προβλέψουν ποιοι φορείς APOE4 θα παραμείνουν υγιείς και ποιοι φορείς APOE2 θα αναπτύξουν το Αλτσχάιμερ με βάση τις παραλλαγές που φέρουν στα 216 γονίδια “, δήλωσε ο επικεφαλής συγγραφέας, Young Won Kim.