Ερευνητές του Πανεπιστημίου του Σινσινάτι (UC) College of Medicine έχουν διευκρινίσει τον ρόλο μίας πρωτεῒνης – που συνδέεται με την παχυσαρκία – στην ανάπτυξη της λευχαιμίας και στην ανταπόκρισή της στην αγωγή, η οποία θα μπορούσε να οδηγήσει σε πιο αποτελεσματικές θεραπείες για τη νόσο.
Η μελέτη, στο περιοδικό Cancer Cell και με επικεφαλής τον Jianjun Chen, PhD, αναπληρωτή καθηγητή στο Τμήμα Βιολογίας του Καρκίνου, δείχνει ότι η FTO – πρωτεΐνη που συνδέεται με τη λιπώδη μάζα και την παχυσαρκία – διαδραματίζει έναν κρίσιμο ρόλο στην προώθηση του καρκίνου ρυθμίζοντας την έκφραση ενός συνόλου γονιδίων μέσω ενός μηχανισμού που περιλαμβάνει τροποποίηση του ριβονουκλεϊκού οξέος (RNA), αυξάνοντας έτσι την αναπαραγωγή των λευχαιμικών κυττάρων και παρεμποδίζοντας την απόκριση στην αγωγή. Η Ν6-μεθυλοαδενοσίνη (m6A) μεθυλίωση του RNA είναι η πιο διαδεδομένη εσωτερική τροποποίηση στο αγγελιαφόρο RNA (mRNA, το οποίο μεταφράζεται DNA) στα γονίδια.
Η πρωτεΐνη FTO στην πραγματικότητα λειτουργεί αντιστρέφοντας την μεθυλίωση m6A. Περίπου το ένα τρίτο των mRNAs σε επιμέρους κύτταρα θηλαστικών είναι στόχοι τροποποίησης από την m6A, τονίζοντας την επικράτηση και εν δυνάμει λειτουργική σημασία της. «Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η m6A τροποποίηση mRNAs ή μη-κωδικοποιών RNAs παίζει κρίσιμο ρόλο σε σχεδόν όλες τις σημαντικές φυσιολογικές βιολογικές διεργασίες, όπως η ανάπτυξη των ιστών και η αυτο-ανανέωση και διαφοροποίηση βλαστικών κυττάρων. Ωστόσο, λίγα είναι γνωστά για την βιολογική σημασία της τροποποίησης m6A στη ρύθμιση γονιδίων που προκαλούν καρκίνο και / ή ογκοκατασταλτικών γονιδίων στην ανάπτυξη όγκων.»
Οι ερευνητές στη μελέτη ανέλυσαν μια μικροσυστοιχία δειγμάτων οξείας μυελοειδούς λευχαιμίας (AML) από 100 ασθενείς και εννέα φυσιολογικά δείγματα ελέγχου, καθώς και άλλα σύνολα δεδομένων μεγάλης κλίμακας μικροσυστοιχιών δειγμάτων AML. Βρήκαν ότι η FTO ήταν εντόνως εκφρασμένη σε διάφορους υποτύπους των δειγμάτων λευχαιμίας. Το υψηλό επίπεδο έκφρασης FTO συνέβαλε στον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και στην επιβίωση αλλά και στην ανάπτυξη λευχαιμίας σε ζωικά μοντέλα και στη μη απόκριση των καρκινικών κυττάρων σε θεραπευτικούς παράγοντες.
Επιπλέον, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι γονίδια, όπως τα ASB2 και RARA, τα οποία αναστέλλουν την ανάπτυξη των λευχαιμικών κυττάρων και / ή μεσολαβούν στην απόκριση της λευχαιμίας σε θεραπευτικούς παράγοντες, κατεστάλησαν στα δείγματα AML με υψηλότερη έκφραση FTO. Η καταστολή αυτών των γονιδίων αποδόθηκε σε FTO-ελεγχόμενη μείωση της σταθερότητας του mRNA τους και συνδέθηκε με τη δραστηριότητα απομεθυλίωσης της m6A από την FTO. «Η μελέτη μας δείχνει, για πρώτη φορά, τη λειτουργική σημασία των μηχανισμών τροποποίησης της m6A στη λευχαιμία,» λέει ο Chen. «Επιπλέον, δεδομένης της λειτουργικής σημασίας της FTO στη λευχαιμία και της απόκρισης στη θεραπεία, η στόχευση της FTO μπορεί να παρουσιάσει μια νέα θεραπευτική στρατηγική για τη θεραπεία της λευχαιμίας».