Επιληπτικές Κρίσεις: Mελέτη αποκαλύπτει έναν άγνωστο μέχρι σήμερα τρόπο με τον οποίο η κανναβιδιόλη (CBD), μια ουσία που βρίσκεται στην κάνναβη, μειώνει τις επιληπτικές κρίσεις σε πολλές ανθεκτικές στη θεραπεία μορφές παιδιατρικής επιληψίας. Με επικεφαλής ερευνητές της Ιατρικής Σχολής NYU Grossman, η νέα μελέτη διαπίστωσε ότι η κανναβιδιόλη CBD μπλοκάρει τα σήματα που μεταφέρονται από ένα μόριο που ονομάζεται λυσοφωσφατιδυλοϊνοσιτόλη (LPI). Βρίσκεται στα εγκεφαλικά κύτταρα που ονομάζονται νευρώνες, η LPI θεωρείται ότι ενισχύει τα νευρικά σήματα ως μέρος της φυσιολογικής λειτουργίας, αλλά μπορεί να υποκλαπεί από την ασθένεια για να προάγει τις επιληπτικές κρίσεις.
Η εργασία που δημοσιεύθηκε online στις 13 Φεβρουαρίου στο Neuron, επιβεβαίωσε ένα προηγούμενο εύρημα ότι η κανναβιδιόλη CBD εμποδίζει την ικανότητα της LPI να ενισχύει τα νευρικά σήματα σε μια περιοχή του εγκεφάλου που ονομάζεται ιππόκαμπος. Τα τρέχοντα ευρήματα υποστηρίζουν για πρώτη φορά ότι το LPI αποδυναμώνει επίσης τα σήματα που αντιδρούν στις επιληπτικές κρίσεις, εξηγώντας περαιτέρω την αξία της θεραπείας με κανναβιδιόλη CBD. “Τα αποτελέσματά μας εμβαθύνουν την κατανόηση του πεδίου ενός κεντρικού μηχανισμού που προκαλεί επιληπτικές κρίσεις, με πολλές επιπτώσεις στην αναζήτηση νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων”, δήλωσε ο αντίστοιχος συγγραφέας Richard W. Tsien, πρόεδρος του Τμήματος Φυσιολογίας και Νευροεπιστήμης στο NYU Langone Health. “Η μελέτη διευκρίνισε επίσης, όχι μόνο πώς η κανναβιδιόλη CBD αντιμετωπίζει τις επιληπτικές κρίσεις, αλλά ευρύτερα πώς τα κυκλώματα εξισορροπούνται στον εγκέφαλο”, πρόσθεσε ο Tsien. “Σχετικές ανισορροπίες υπάρχουν στον αυτισμό και τη σχιζοφρένεια, οπότε η εργασία μπορεί να έχει ευρύτερο αντίκτυπο”.
Βρόχος που προκαλεί ασθένεια
Τα αποτελέσματα της μελέτης βασίζονται στον τρόπο με τον οποίο κάθε νευρώνας “πυροβολεί” για να στείλει έναν ηλεκτρικό παλμό σε μια προέκταση του εαυτού του μέχρι να φτάσει σε μια σύναψη, το κενό που τον συνδέει με το επόμενο κύτταρο σε μια νευρωνική οδό. Όταν φτάνει στο άκρο του κυττάρου πριν από τη σύναψη, ο παλμός προκαλεί την απελευθέρωση ενώσεων που ονομάζονται νευροδιαβιβαστές και αιωρούνται στο διάκενο για να επηρεάσουν το επόμενο κύτταρο στη σειρά. Κατά τη διέλευση, τα σήματα αυτά είτε ενθαρρύνουν το κύτταρο να πυροδοτήσει (διέγερση) είτε φρενάρουν την πυροδότηση (αναστολή). Η ισορροπία μεταξύ των δύο είναι απαραίτητη για τη λειτουργία του εγκεφάλου- η υπερβολική διέγερση προάγει τις επιληπτικές κρίσεις. Η νέα μελέτη εξέτασε διάφορα μοντέλα τρωκτικών για να διερευνήσει τους μηχανισμούς πίσω από τις επιληπτικές κρίσεις, συχνά μετρώντας τις ροές ηλεκτρικού ρεύματος που μεταφέρουν πληροφορίες με ηλεκτρόδια με λεπτή μύτη. Άλλα πειράματα εξέτασαν την επίδραση του LPI αφαιρώντας γενετικά τον κύριο σηματοδοτικό του εταίρο ή μετρώντας την απελευθέρωση του LPI μετά από επιληπτικές κρίσεις. Οι δοκιμές επιβεβαίωσαν τα προηγούμενα ευρήματα ότι ο LPI επηρεάζει τα νευρικά σήματα μέσω της σύνδεσης με μια πρωτεΐνη που ονομάζεται υποδοχέας 55 με σύζευξη G (GPR55), στις επιφάνειες των κυττάρων των νευρώνων. Διαπιστώθηκε ότι αυτή η προσυναπτική αλληλεπίδραση LPI-GPR55 προκαλεί την απελευθέρωση ιόντων ασβεστίου εντός του κυττάρου, γεγονός που ενθαρρύνει τα κύτταρα να απελευθερώσουν γλουταμικό, τον κύριο διεγερτικό νευροδιαβιβαστή. Περαιτέρω, όταν το LPI ενεργοποίησε το GPR55 στην άλλη πλευρά της σύναψης, αποδυνάμωσε την αναστολή, μειώνοντας την παροχή και τη σωστή διάταξη των πρωτεϊνών που είναι απαραίτητες για την αναστολή. Συλλογικά, αυτό δημιουργεί έναν “επικίνδυνο” διττό μηχανισμό αύξησης της διεγερσιμότητας, λένε οι συγγραφείς.
Η ερευνητική ομάδα διαπίστωσε ότι είτε η γενετική τροποποίηση ποντικιών ώστε να μην έχουν GPR55, είτε η θεραπεία ποντικιών με κανναβιδιόλη CBD φυτικής προέλευσης πριν από ερεθίσματα που προκαλούν επιληπτικές κρίσεις, μπλόκαραν τις επιδράσεις που μεσολάβησαν από το LPI τόσο στη διεγερτική όσο και στην ανασταλτική συναπτική μετάδοση. Ενώ προηγούμενες μελέτες είχαν εμπλέξει το GPR55 ως στόχο της κανναβιδιόλης CBD που μειώνει τις επιληπτικές κρίσεις, η παρούσα εργασία παρείχε έναν πιο λεπτομερή, προτεινόμενο μηχανισμό δράσης. Οι συγγραφείς προτείνουν ότι η κανναβιδιόλη CBD μπλοκάρει έναν “θετικό βρόχο ανατροφοδότησης” στον οποίο οι επιληπτικές κρίσεις αυξάνουν τη σηματοδότηση LPI-GPR55, η οποία πιθανώς ενθαρρύνει περισσότερες επιληπτικές κρίσεις, οι οποίες με τη σειρά τους αυξάνουν τα επίπεδα τόσο του LPI όσο και του GPR55. Ο προτεινόμενος φαύλος κύκλος παρέχει μια διαδικασία που θα μπορούσε να εξηγήσει τις επαναλαμβανόμενες επιληπτικές κρίσεις, αν και απαιτούνται μελλοντικές μελέτες για να επιβεβαιωθεί αυτό. Περαιτέρω, η τρέχουσα μελέτη εξέτασε τη φυτική κανναβιδιόλη CBD, αλλά οι συγγραφείς σημειώνουν ότι το LPI αποτελεί μέρος του δικτύου σηματοδότησης που περιλαμβάνει “ενδοκανναβινοειδή” όπως η 2-αραχιδονιονοϋλογλυκερόλη (2-AG), τα οποία εμφανίζονται φυσικά στους ανθρώπινους ιστούς. Το LPI και το 2-AG στοχεύουν σε υποδοχείς που ρυθμίζονται επίσης από την κανναβιδιόλη CBD, αλλά έχουν διαφορετικές δράσεις στη σύναψη. Ενώ το LPI ενισχύει τα εισερχόμενα ηλεκτρικά σήματα, τα ενδοκανναβινοειδή όπως το 2-AG ανταποκρίνονται στις αυξήσεις της εγκεφαλικής δραστηριότητας μειώνοντας την απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστών από τα νευρικά κύτταρα. Είναι ενδιαφέρον ότι το LPI και το 2-AG μπορούν να μετατραπούν το ένα στο άλλο μέσω δράσεων ενζύμων. “Θεωρητικά, ο εγκέφαλος θα μπορούσε να ελέγχει τη δραστηριότητα εναλλάσσοντας μεταξύ της προδιέγερσης του LPI και των επανορθωτικών δράσεων του 2-AG”, δήλωσε ο πρώτος συγγραφέας της μελέτης Evan Rosenberg, Ph.D., μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο του Tsein.
“Οι σχεδιαστές φαρμάκων θα μπορούσαν να αναστείλουν τα ένζυμα που στηρίζουν την παραγωγή LPI ή να προωθήσουν τη μετατροπή της σε 2-AG, ως μια πρόσθετη προσέγγιση για τον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων. Η LPI θα μπορούσε επίσης να χρησιμεύσει ως βιοδείκτης των επιληπτικών κρίσεων ή ως προγνωστικός δείκτης της κλινικής ανταπόκρισης στην κανναβιδιόλη CBD, παρέχοντας έναν τομέα μελλοντικής έρευνας”.