Διαβήτης: Ερευνητές από το Cedars-Sinai παρείχαν νέα κατανόηση του τρόπου με τον οποίο ο διαβήτης καθυστερεί την επούλωση των πληγών στο μάτι, εντοπίζοντας για πρώτη φορά δύο συναφείς αλλαγές στον κερατοειδή που σχετίζονται με τη νόσο. Τα ευρήματα, που δημοσιεύονται σήμερα στο επιστημονικό περιοδικό Diabetologia, προσδιόρισαν επίσης τρία θεραπευτικά μονοπάτια που αντιστρέφουν αυτές τις αλλαγές και αποκαθιστούν εν μέρει τη λειτουργία επούλωσης πληγών στον κερατοειδή – μια ανακάλυψη που θα μπορούσε τελικά να δώσει πληροφορίες για νέες θεραπείες για τον διαβήτη.
“Διαπιστώσαμε ότι ο διαβήτης προκαλεί περισσότερες κυτταρικές αλλαγές από όσες γνωρίζαμε προηγουμένως”, δήλωσε ο Alexander Ljubimov, Ph.D., διευθυντής του Προγράμματος Οφθαλμών Eye Program στο Διοικητικό Συμβούλιο του Ινστιτούτου Αναγεννητικής Ιατρικής του Cedars-Sinai (Board of Governors Regenerative Medicine Institute του Cedars-Sinai) και κύριος συγγραφέας της δημοσίευσης. “Η ανακάλυψη δεν επηρεάζει την αλληλουχία των γονιδίων, αλλά συνεπάγεται συγκεκριμένες τροποποιήσεις του DNA που μεταβάλλουν τη γονιδιακή έκφραση -αυτές που είναι γνωστές ως επιγενετικές μεταβολές”. Περισσότεροι από 37 εκατομμύρια άνθρωποι στις Ηνωμένες Πολιτείες -11% του πληθυσμού- πάσχουν από διαβήτη, μια συστηματική διαταραχή που μπορεί να οδηγήσει σε νεφροπάθεια, καρδιοπάθεια, ακρωτηριασμό, εγκεφαλικό επεισόδιο και νευρική βλάβη. Τα περισσότερα φάρμακα για τον διαβήτη έχουν σχεδιαστεί για να αυξάνουν την ανοχή στη γλυκόζη ή να τροφοδοτούν την εξαντλημένη ινσουλίνη, αλλά δεν αντιμετωπίζουν τις μοριακές και κυτταρικές αλλαγές ή τις συναφείς επιπλοκές τους. Η νέα έρευνα προσδιορίζει, επίσης, για πρώτη φορά έναν σημαντικό ρόλο της Wnt-5a, μιας εκκρινόμενης σηματοδοτικής πρωτεΐνης που οι ερευνητές βρήκαν υπεύθυνη για την επούλωση των πληγών του κερατοειδούς και τη λειτουργία των βλαστικών κυττάρων -κυττάρων ικανών να διαφοροποιούνται σε πολλούς κυτταρικούς τύπους. “Οι τρέχουσες θεραπείες αντιμετωπίζουν μόνο τα συμπτώματα, επομένως υπάρχει επείγουσα ανάγκη να κατανοήσουμε τους μοριακούς μηχανισμούς των προβλημάτων επούλωσης των πληγών που σχετίζονται με τον διαβήτη”, δήλωσε ο Ruchi Shah, Ph.D., επιστήμονας στο εργαστήριο του Ljubimov και πρώτος συγγραφέας της μελέτης. “Η κατανόηση αυτού του νέου επιγενετικά ρυθμιζόμενου μηχανισμού επούλωσης πληγών θα μπορούσε να οδηγήσει σε θεραπευτικές θεραπείες που θα μπορούσαν να βοηθήσουν τους ασθενείς να αποφύγουν περαιτέρω μακροπρόθεσμα προβλήματα οφθαλμικής υγείας”. Αν και μεγάλο μέρος της προσοχής των διαβητικών οφθαλμικών παθήσεων επικεντρώνεται στον αμφιβληστροειδή, έως και το 70% των ασθενών με διαβήτη υποφέρουν από προβλήματα του κερατοειδούς, της διαφανούς, προστατευτικής εξωτερικής επιφάνειας του ματιού. Σε προχωρημένο διαβήτη, τα βλαστικά κύτταρα του κερατοειδούς δυσλειτουργούν και ο κερατοειδής επουλώνεται πιο αργά και λιγότερο πλήρως μετά από έναν τραυματισμό ή διαδικασίες όπως η χειρουργική επέμβαση καταρράκτη και η θεραπεία με λέιζερ για τη διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Για τον εντοπισμό των επιγενετικών αλλαγών που ανακαλύφθηκαν σε αυτή τη μελέτη -αλλαγές που δεν είναι εγγεγραμμένες στο γονιδίωμα από τη γέννηση, αλλά εισάγονται αργότερα- ο Ljubimov και η ομάδα του συνέκριναν κύτταρα από τον κερατοειδή έξι διαβητικών ασθενών με εκείνα πέντε υγιών δοτών. Διαπίστωσαν ότι στους διαβητικούς κερατοειδείς, το πρωτεϊνικό προϊόν του γονιδίου WNT5A είχε κατασταλεί. Επιπλέον, στα διαβητικά δείγματα, διαπίστωσαν αύξηση του microRNA που αναστέλλει το WNT5A.
Στη συνέχεια, η ομάδα επιστημόνων προκάλεσε τραύματα σε κύτταρα κερατοειδούς σε καλλιέργεια και σε καλλιέργειες οργάνων του κερατοειδούς και δοκίμασε τρεις παρεμβάσεις που σχεδιάστηκαν για την ομαλοποίηση της έκφρασης της πρωτεΐνης Wnt-5a. Πρόσθεσαν απευθείας την πρωτεΐνη Wnt-5a, εισήγαγαν έναν αναστολέα της μεθυλίωσης του DNA, ο οποίος είχε αρχικά εγκριθεί για τη θεραπεία του καρκίνου, και στόχευσαν τα επίπεδα του microRNA με μια νέα προσέγγιση γονιδιακής θεραπείας χρησιμοποιώντας μια ένωση νανοκλίμακας. Η ομάδα ανέπτυξε την ένωση, η οποία χρησιμοποιεί συνθετικά μόρια για να μπλοκάρει το microRNA, ως υποκατάστατο μιας ιογενούς γονιδιακής θεραπείας που διαπίστωσαν ότι ήταν τοξική για τα βλαστικά κύτταρα. Και οι τρεις θεραπευτικές μέθοδοι, στα διαβητικά δείγματα, τόνωσαν την παραγωγή βλαστικών κυτταρικών δεικτών και βελτίωσαν την αναγέννηση των ιστών, επιταχύνοντας την επούλωση των πληγών. “Οι νέες θεραπείες για την αντιστροφή των επιγενετικών επιδράσεων θα μπορούσαν να βελτιώσουν τη λειτουργία του κερατοειδούς και μπορεί επίσης να αποδειχθούν σημαντικές σε άλλες διαβητικές επιπλοκές”, δήλωσε ο Clive Svendsen, Ph.D., διευθυντής του Διοικητικού Συμβουλίου του Ινστιτούτου Αναγεννητικής Ιατρικής Board of Governors Regenerative Medicine Institute και συν-συγγραφέας της μελέτης. “Η εργασία αυτή βοηθάει σίγουρα να προχωρήσει ο τομέας προς τα εμπρός”. Οι ερευνητές θα συνεχίσουν να αναλύουν τα δεδομένα τους για να κατανοήσουν καλύτερα τους μηχανισμούς του WNT5A και άλλων γονιδίων που σχετίζονται με την επούλωση των πληγών. Μελετούν, επίσης, μια συνδυαστική θεραπεία που θα στοχεύει τόσο στο microRNA όσο και στη μεθυλίωση του DNA, με την ελπίδα ότι θα ομαλοποιήσει διεξοδικότερα την επούλωση των τραυμάτων αυξάνοντας την πρωτεΐνη Wnt-5a. “Στόχος μας είναι να αναπτύξουμε φάρμακα τοπικής, παρατεταμένης απελευθέρωσης για την επούλωση τραυμάτων στον κερατοειδή”, δήλωσε ο Ljubimov. “Τα φάρμακα που είναι εγκεκριμένα από τον FDA [Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων] και θα μπορούσαν να εφαρμοστούν εύκολα μπορεί να είναι μια από τις πιο υποσχόμενες προσεγγίσεις για αποτελεσματικές μελλοντικές θεραπείες”.
