COVID-19: Αυτό που έμαθαν οι επιστήμονες σχετικά με τα σπάνια αντισώματα που στοχεύουν στην αχίλλειο πτέρνα του SARS-CoV-2 θα μπορούσε να βοηθήσει στη βελτίωση της στρατηγικής του εμβολίου COVID-19 για ανοσία μεγαλύτερης διάρκειας. Νέα έρευνα που εξετάζει πόσο συχνά ο οργανισμός μας παράγει ευρέως εξουδετερωτικά αντισώματα (bnAbs) ικανά να αναχαιτίσουν μια σειρά παραλλαγών του SARS-CoV-2 προσφέρει ενδείξεις για τις βελτιώσεις της στρατηγικής που θα μπορούσαν ενδεχομένως να διασφαλίσουν μελλοντικά τα εμβόλια COVID-19. Για να αντιμετωπίσει τους εισβολείς ιούς, ο οργανισμός μας αναπτύσσει συγκεκριμένα αντισώματα, μεταξύ των οποίων ο εξουδετερωτικός τύπος που στοχεύει την περιοχή δέσμευσης υποδοχέων (RBD) – τα “άγκιστρα Velcro” που χρησιμοποιούν οι παθογόνοι οργανισμοί για να προσκολληθούν στα κύτταρά μας. Καθώς ο SARS-CoV-2 συσσωρεύει γενετικές μεταλλάξεις, εμφανίζονται νέες παραλλαγές που φορούν ύπουλες μεταμφιέσεις για να ξεγελάσουν την άμυνά μας.
Τα λεγόμενα εξουδετερωτικά αντισώματα bnAbs είναι ελίτ εξουδετερωτικά αντισώματα που μπορούν να συμβαδίζουν με τα εξελισσόμενα τεχνάσματα του ιού. Δυστυχώς, τα συμβατικά εμβόλια COVID-19 δυσκολεύτηκαν να τα προκαλέσουν. “Τα συμβατικά εμβόλια COVID-19 είναι γνωστό ότι είναι λιγότερο αποτελεσματικά κατά των αναδυόμενων παραλλαγών του SARS-CoV-2 λόγω της δυσκολίας παραγωγής ευρέως εξουδετερωτικών αντισωμάτων bnAbs”, δήλωσε ο αντίστοιχος συγγραφέας της μελέτης Tomoharu Yasuda, καθηγητής στη Μεταπτυχιακή Σχολή Βιοϊατρικών Επιστημών και Επιστημών Υγείας του Πανεπιστημίου της Χιροσίμα (HU). “Προκειμένου να αναπτυχθεί ένα εμβόλιο με διαρκή αποτελεσματικότητα, είναι σημαντικό να αποσαφηνιστούν οι μηχανισμοί του τρόπου με τον οποίο παράγονται τα ευρέως εξουδετερωτικά αντισώματα bnAbs μετά τη μόλυνση από τον ιό”. Η μελέτη των ερευνητών του HU, του Πανεπιστημίου του Κιότο και του Νομαρχιακού Νοσοκομείου της Χιροσίμα δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Communications Biology τον Απρίλιο.
Εξετάζοντας τα ευρέως εξουδετερωτικά αντισώματα bnAbs
Παρατηρώντας τους ορούς αίματος σε διάστημα 8-55 ημερών από 18 μη εμβολιασμένους ασθενείς στις πρώτες κρίσεις COVID-19, οι ερευνητές παρατήρησαν μια αύξηση των εξουδετερωτικών αντισωμάτων στα δείγματα που άρχισαν 17 ημέρες μετά τη διάγνωση. Καθώς η νοσηλεία τραβούσε σε μάκρος, διαπίστωσαν ότι οι οροί που συλλέχθηκαν την 55η ημέρα υπερείχαν των υπολοίπων, παρουσιάζοντας την υψηλότερη συχνότητα εξουδετερωτικών αντισωμάτων bnAbs σε σύγκριση με εκείνους που ελήφθησαν σε άλλες χρονικές στιγμές. Αναλύοντας τα δείγματα, οι ερευνητές εντόπισαν τέσσερα υποψήφια θεραπευτικά μονοκλωνικά αντισώματα (mAb) – NCV1SG17, NCV1SG23, NCV2SG48 και NCV2SG53 – τα οποία εξουδετέρωσαν το αυθεντικό στέλεχος SARS-CoV-2 που μόλυνε τους ασθενείς. Όλοι οι συμμετέχοντες στη μελέτη ήταν μακροχρόνια περιστατικά που είχαν μολυνθεί με ένα παλαιότερο στέλεχος B.1.1 του νέου κορωνοϊού που περιείχε τη μετάλλαξη ακίδας D614G που πιστεύεται ότι ενισχύει τη μολυσματικότητα του ιού. Τα τέσσερα υποψήφια θεραπευτικά μονοκλωνικά αντισώματα mAbs εξουδετέρωσαν επίσης το αρχικό στέλεχος του ιού SARS-CoV-2 (Wuhan-Hu-1), το άλφα, το δέλτα και παραλλαγές με σημειακές μεταλλάξεις μόνο στις θέσεις K417, L452 ή E484 που είναι γνωστό ότι μειώνουν την ευαισθησία στην εξουδετέρωση των αντισωμάτων. Όλα, ωστόσο, απέτυχαν να εξουδετερώσουν το omicron BA.1 εκτός από το NCV2SG48, το οποίο έδειξε ισοδύναμη δραστικότητα έναντι της παραλλαγής με το Sotrovimab, από τις λίγες θεραπείες με mAbs που λειτουργούν έναντι αυτής της omicron υποκατηγορίας. Το NCV2SG48 απέκρουσε επίσης τα omicron BA.2 και BA.4/5. Κατά την προσεκτικότερη διερεύνηση του τι το καθιστά τόσο ισχυρό, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η παρατεταμένη έκθεση για σχεδόν δύο μήνες στον SARS-CoV-2 προκάλεσε στα βλαστικά κέντρα (GC) των ασθενών την εισαγωγή υψηλού ποσοστού αλλαγών που ονομάζονται σωματικές υπερμεταλλάξεις (SHMs), εξοπλίζοντας το NCV2SG48 με μια εκτεταμένη διεπαφή πρόσδεσης.
Ο NCV2SG48 στοχεύει ειδικά συντηρημένα κατάλοιπα στο μοτίβο πρόσδεσης υποδοχέα (RBM) – μια υποπεριοχή RBD που αλληλεπιδρά άμεσα με το ACE2 του κυττάρου, τους “βρόχους” στους οποίους ο ιός προσκολλάται για την είσοδο. Αυτά τα συντηρημένα κατάλοιπα τείνουν να παραμένουν αμετάβλητα σε όλες τις παραλλαγές, καθώς δεν μπορούν να ανεχθούν μεταλλάξεις χωρίς να επηρεάσουν την ικανότητα του παθογόνου να μολύνει και να πολλαπλασιάζεται. Δεδομένου του βασικού ρόλου του στην είσοδο στο κύτταρο και της εξελικτικής πίεσης να παραμείνουν αμετάβλητες οι περιοχές που συνδέονται με αυτόν τον ρόλο σε μελλοντικές εκδόσεις, το RBM αποτελεί μια ελκυστική αχίλλειο πτέρνα για την επίθεση των εξουδετερωτικών αντισωμάτων bnAbs. Ο NCV2SG48 εκμεταλλεύτηκε την ευπάθεια αυτής της περιοχής του κορωνοϊού. Η τεράστια διεπιφάνεια πρόσδεσης που διαθέτει επέτρεψε στο NCV2SG48 να μπλοκάρει όχι μόνο τα στοχευμένα συντηρημένα κατάλοιπα, αλλά και τα γειτονικά αμινοξέα, καλύπτοντας αποτελεσματικά σχεδόν ολόκληρη την επιφάνεια του ιού που αλληλεπιδρά με το ACE2. Φανταστείτε το σαν μια μάζα από χνούδι του οποίου οι κλώνοι προεξέχουν προς κάθε κατεύθυνση εμποδίζοντας τα “άγκιστρα Velcro” του παθογόνου. Όταν επανήλθε στην αρχική του εκδοχή, ο NCV2SG48 είχε φτωχή απόδοση στην απόκρουση των παραλλαγών άλφα, βήτα, όμικρον BA.1, BA.2, BA.2.12.1 και BA.4/5, επιβεβαιώνοντας τον κρίσιμο ρόλο των SHMs στην ισχύ του.
Ενδείξεις για εμβόλια COVID-19 μεγαλύτερης διάρκειας
Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης ότι το NCV2SG53, ένα άλλο εξουδετερωτικό αντίσωμα bnAb που απέκτησε νέες θέσεις αλληλεπίδρασης λόγω των SHMs, λειτουργεί καλά με το NCV2SG48. Ένα κοκτέιλ από αυτά τα δύο αντισώματα εξουδετέρωσε ευρέως τις παραλλαγές σε χαμηλές συγκεντρώσεις δείχνοντας υποσχέσεις ως θεραπεία της COVID-19, ιδίως ως φάρμακο πριν από την έκθεση για τους ανοσοκατεσταλμένους. “Διαπιστώσαμε ότι τα εξουδετερωτικά αντισώματα bnAbs δημιουργούνται από αντικαταστάσεις αμινοξέων, που ονομάζονται σωματική υπερμετάλλαξη, στην περιοχή αναγνώρισης αντιγόνου των αντισωμάτων. Δημιουργήθηκαν πρόσθετες θέσεις πρόσδεσης και επεκτάθηκε σημαντικά η διεπιφάνεια πρόσδεσης μεταξύ του αντισώματος και του ιικού υποδοχέα, γεγονός που συνέβαλε στην εξουδετέρωση των ευρέων παραλλαγών”, εξήγησε ο Yasuda.
Πιστεύει ότι τα ευρήματά τους θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην τελειοποίηση της στρατηγικής εμβολιασμού μας, ώστε να μιμηθούμε τη διαρκή έκθεση περίπου δύο μηνών. “Δεν χρειάζεται να αναπτύξουμε ένα εντελώς νέο εμβόλιο για να προκαλέσουμε εξουδετερωτικά αντισώματα bnAbs”, δήλωσε. “Μια απλή ένεση εμβολίου διατηρεί γενικά 2-3 εβδομάδες αντίδρασης του βλαστικού κέντρου. Έτσι, κάνοντας ένα γενικό εμβόλιο τρεις φορές, η διάρκεια της αντίδρασης γεννητικών κυττάρων GC θα μπορούσε να είναι συνολικά περίπου δύο μήνες”. Με την εναλλαγή αντιγόνων από διαφορετικές παραλλαγές του SARS-CoV-2 το ένα μετά το άλλο κατά τη διάρκεια της αντίδρασης γεννητικών κυττάρων GC, ο Yasuda δήλωσε ότι τα εμβόλια θα μπορούσαν να προκαλέσουν μια αντίδραση παρόμοια με αυτή που συμβαίνει κατά τη διάρκεια της χρόνιας λοίμωξης, όπου οι ιοί μεταλλάσσονται συνεχώς καθώς πολλαπλασιάζονται, αλλά χωρίς τα προφανή συμπτώματα. “Προηγουμένως δείξαμε ότι η προσέγγιση ανοσοποίησης με αντιγονική μετατόπιση ενισχύει τα εξουδετερωτικά αντισώματα bnAbs”, είπε, αναφερόμενος σε προηγούμενη μελέτη στην οποία συμμετείχαν, επίσης, οι σημερινοί συγγραφείς και η οποία υποδεικνύει ότι μια αναμνηστική δόση omicron αυξάνει τα επίπεδα των αντισωμάτων bnAbs σε άτομα που είχαν εμβολιαστεί νωρίτερα με το αρχικό αντιγόνο SARS-CoV-2. Οι ερευνητές έχουν τώρα ξεκινήσει συζητήσεις για την ανάπτυξη ενός εμβολίου mRNA που είναι ικανό να επάγει εξουδετερωτικά αντισώματα bnAbs με βάση τα ευρήματά τους. “Ελπίζουμε ότι τα ευρήματά μας θα συμβάλουν στην ανάπτυξη αποτελεσματικών εμβολίων και θεραπευτικών ουσιών κατά άλλων πανδημιών και της βιοτρομοκρατίας”.