Οι αυτοάνοσες ασθένειες είναι από τις πιο μπερδεμένες, επειδή τα συστατικά του σώματος στο παλτό βρίσκονται σε μια συνεχή κατάσταση πολέμου. Μερικές φορές η υποκείμενη αιτία μιας αυτοάνοσης πάθησης είναι τόσο ασαφής – κρυμμένη μέσα σε χημικά σφάλματα του σώματος – που πρέπει να γίνει μια μακρά ερευνητική έρευνα για να εντοπιστεί μια αιτία.
Και έτσι έγινε με τη σε βάθος έρευνα για την κατανόηση μιας εξαιρετικά σπάνιας αυτοάνοσης διαταραχής. Η κατάσταση είναι γνωστή ως περιοδικό σύνδρομο που σχετίζεται με την κρυοπυρίνη. Προσβάλλει ασθενείς με μια σειρά από διαφορετικά συμπτώματα, που κυμαίνονται από δερματικά εξανθήματα έως μόνιμη απώλεια ακοής.
Για να κατανοήσουν τη διαταραχή, οι επιστήμονες χρειάστηκε να διερευνήσουν τις επιρροές της κυτταρικής εμβιομηχανικής και τους ρόλους των χημικών αστοχιών που συνδέονται με ένα διαβόητο φλεγμονώδες σώμα, ένα σύμπλεγμα πρωτεϊνών που πυροδοτεί ακραία φλεγμονώδη δραστηριότητα. Το CAPS, λένε τώρα οι επιστήμονες, εμφανίζεται εξαιτίας ενός φλεγμονώδους σώματος που έχει εξαφανιστεί. Τα φλεγμονοσώματα είναι σύμπλοκα πολλαπλών πρωτεϊνών που βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων που συναρμολογούνται γρήγορα και ενεργοποιούν την προφλεγμονώδη σηματοδότηση ως απόκριση σε ποικίλο αριθμό ερεθισμάτων.
Κανονικά, τα φλεγμονοσώματα μας προφυλάσσουν από λοίμωξη και καρκίνο, ενεργοποιώντας το φαινόμενο ντόμινο μιας ισχυρής ανοσολογικής απόκρισης. Αλλά η φλεγμονώδης δραστηριότητα μπορεί επίσης να πάει στραβά και να προκαλέσει ανεξέλεγκτη φλεγμονή. Πράγματι, καταστάσεις γνωστές ως αυτοφλεγμονώδεις διαταραχές, όπως το CAPS, μπορούν να εμφανιστούν όταν το σώμα δημιουργεί μια ανοσολογική απόκριση χωρίς ένα ευδιάκριτο σημάδι, οδηγώντας σε μια σειρά από εξουθενωτικά συμπτώματα δια βίου.
Όπως το CAPS, υπάρχουν και άλλες σπάνιες αυτοφλεγμονώδεις καταστάσεις που προκαλούν μια σειρά συμπτωμάτων, από δερματικά εξανθήματα έως καταστροφικές φλεγμονώδεις αποκρίσεις που οδηγούν σε:
- πυρετό,
- τύφλωση,
- κώφωση,
- και γνωστική έκπτωση.
Γράφοντας στο περιοδικό Science Immunology, μια συνεργαζόμενη ομάδα ερευνητών σε πολλά ιδρύματα στη Γαλλία προσπάθησε να ανακαλύψει γιατί —και πώς— ένα βασικό φλεγμονώδες σώμα μπορεί να βγει εκτός ελέγχου και να προκαλέσει σπάνια, αναπηρικά συμπτώματα. Το CAPS, λέει η γαλλική ομάδα, σχετίζεται με την υπερενεργοποίηση ενός διαβόητου φλεγμονώδους σώματος – NLRP3 – το οποίο μπορεί να επηρεαστεί από λάθη στη μηχανική σηματοδότηση. Η μηχανική σηματοδότηση συμβαίνει όταν τα κύτταρα που βρίσκονται σε στενή επαφή μεταξύ τους στέλνουν λανθασμένα σήματα που κινούνται μέσω των κυτταροσκελετών των προσβεβλημένων κυττάρων.
Η νέα έρευνα περιγράφει πώς η μηχανική σηματοδότηση που περιλαμβάνει πρωτεΐνες μεμβράνης των κυττάρων του ανοσοποιητικού μπορεί να οδηγήσει σε αυτοάνοσο νόσημα που επηρεάζει ασθενείς με CAPS. Η σπάνια διαταραχή, η οποία συνήθως ξεκινά στη βρεφική ηλικία, χαρακτηρίζεται από εξανθήματα, πόνο στις αρθρώσεις, κόκκινα μάτια και έντονους πονοκεφάλους με εμετό. Η απώλεια ακοής εμφανίζεται συνήθως κατά την εφηβεία και είναι συχνά μόνιμη.
Ωστόσο, χρειάστηκε μέχρι τώρα για να καταλάβουμε τα υποκείμενα μοριακά και κυτταρικά σφάλματα σηματοδότησης που οδηγούν σε πλήρη ανάπτυξη CAPS. Βασικά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος εμπλέκονται επίσης στην αυτοφλεγμονώδη κατάσταση, ανακάλυψαν οι επιστήμονες. “Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού αισθάνονται το μικροπεριβάλλον για να ρυθμίσουν τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις τους. Ασθενείς με περιοδικό σύνδρομο που σχετίζεται με κρυοπυρίνη – CAPS – που προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο NLRP3, αναπτύσσουν αυτοφλεγμονή”, γράφει ο Δρ Λι Ραν, επικεφαλής συγγραφέας της νέας έρευνας.
Το NLRP3 προφανώς γίνεται επικίνδυνο όταν η προφλεγμονώδης δράση του δεν μπορεί να απενεργοποιηθεί. Όταν συμβαίνει αυτό, είναι σαν να έχετε γυρίσει μόνιμα έναν διακόπτη “on” στη θέση “on”. Εκτός από το CAPS, ένα μεταλλαγμένο σύμπλεγμα φλεγμονώδους NLRP3 βρίσκεται επίσης στη βάση ορισμένων νευρογεννητικών διαταραχών, όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ, η αρθρίτιδα, ορισμένες μορφές καρκίνου και η ουρική αρθρίτιδα.
Ο Ran και οι συνεργάτες του διερεύνησαν μερικούς από τους πολλούς τρόπους με τους οποίους μια διαδικασία που ονομάζεται μηχανομετατροπή, με τη μεσολάβηση της πρωτεΐνης PIEZO1, μπορεί να συμβάλει στη δραστηριότητα δημιουργίας ασθενειών του NLRP3, επιτρέποντας στο CAPS να ανθίσει. Τα φλεγμονοσώματα, συμπεριλαμβανομένου του συμπλέγματος NLRP3, πυροδοτούν προφλεγμονώδη δραστηριότητα μέσω πολλαπλών τύπων χημικών ερεθισμάτων, διαπίστωσαν οι επιστήμονες.
Στο εργαστήριο, η ομάδα εξέτασε μια πρωτεΐνη ενεργοποίησης που ονομάζεται PIEZO1 και μελέτησε την επίδρασή της στο φλεγμονώδες NLRP3 σε ανθρώπινα μακροφάγα και, επιπλέον, σε ένα μοντέλο ποντικού. Στις μελέτες, οι Γάλλοι συνεργάτες ανακάλυψαν ότι το PIEZO1 όχι μόνο επηρέασε το NLRP3 αλλά ένα ενεργοποιούμενο από ασβέστιο κανάλι που ονομάζεται KCNN4 στα μυελοειδή κύτταρα, καταλήγοντας τελικά σε αύξηση της εκροής καλίου. Αυτό προώθησε την ενεργοποίηση του φλεγμονώδους NLRP3. Αλλά το πιο αξιοσημείωτο στην εργαστηριακή έρευνα ήταν ότι η ομάδα βρήκε έναν τρόπο να παρακάμψει την προβληματική, εκτός ελέγχου, προφλεγμονώδη δραστηριότητα.
Η αναστολή του καναλιού KCNN4 τόσο στις ανθρώπινες κυτταρικές σειρές όσο και στο μοντέλο του ποντικού παρέκαμψε την αυτοανοσία που προκαλείται από φλεγμονές. «Η στόχευση της οδού PIEZO/KCNN4 μπορεί να προσφέρει νέες θεραπευτικές στρατηγικές για τη θεραπεία των ασθενών με CAPS και πιθανώς άλλων φλεγμονωδών ασθενειών που σχετίζονται με το NLRP3», καταλήγει ο Ran, σημειώνοντας ότι αυτά τα ευρήματα μπορεί επίσης να προσφέρουν νέες γνώσεις για τον έλεγχο της ουρικής αρθρίτιδας, μιας άλλης ασθένειας που προκαλείται από φλεγμονές.