Οι πρωτεΐνες Tau – οι οποίες κατά τα άλλα παίζουν σημαντικό ρόλο στη σταθεροποίηση και τη διατήρηση της εσωτερικής οργάνωσης των νευρώνων στον εγκέφαλο – συσσωρεύονται ασυνήθιστα μέσα στους νευρώνες σε καταστάσεις όπως η άνοια και η νόσος Alzheimer. Αυτή η συσσώρευση υπερ-φωσφορυλιωμένων πρωτεϊνών tau (ή ολιγομερών tau) προκαλεί το σχηματισμό νευροϊνιδιακών μπερδεμάτων (NFTs) και τον τελικό κυτταρικό θάνατο νευρώνων στον εγκέφαλο ατόμων με άνοια, συμβάλλοντας στα προοδευτικά νευροεκφυλιστικά συμπτώματα της νόσου. Τώρα, ενώ οι πρωτεΐνες tau μπορούν να αποικοδομηθούν με επιλεκτική αυτοφαγία, ο ακριβής μηχανισμός του πώς συμβαίνει αυτό παραμένει μυστήριο.
Σε μια πρόσφατη ανακάλυψη, ωστόσο, μια μελέτη που έγινε από επιστήμονες στα Εθνικά Ινστιτούτα Κβαντικής Επιστήμης και Τεχνολογίας στην Ιαπωνία απέδειξε τον κρίσιμο ρόλο που παίζει ένα συγκεκριμένο γονίδιο – το γονίδιο p62 – στην επιλεκτική αυτοφαγία των ολιγομερών ταυ. Η ομάδα περιελάμβανε τον ερευνητή Maiko Ono και τον επικεφαλής της ομάδας Naruhiko Sahara—και οι δύο από το Τμήμα Λειτουργικής Απεικόνισης Εγκεφάλου στα Εθνικά Ινστιτούτα Κβαντικής Επιστήμης και Τεχνολογίας στην Ιαπωνία. Η εργασία τους, που δημοσιεύτηκε στο Aging Cell, είναι διαθέσιμη στο διαδίκτυο από τις 5 Ιουνίου 2022.
Προηγούμενες μελέτες έχουν αναφέρει ότι η μη φυσιολογική συσσώρευση των πρωτεϊνών tau μπορεί να καταστέλλεται επιλεκτικά από μονοπάτια αυτοφαγίας, μέσω της πρωτεΐνης υποδοχέα p62 (η οποία είναι μια πρωτεΐνη επιλεκτικού υποδοχέα αυτοφαγίας). Λέει ο Maiko Ono, «Η ικανότητα αυτής της πρωτεΐνης να δεσμεύει την ουβικιτίνη βοηθά στην αναγνώριση τοξικών πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων (όπως τα ολιγομερή tau), τα οποία στη συνέχεια μπορούν να αποικοδομηθούν από κυτταρικές διεργασίες και οργανίδια». Η καινοτομία αυτής της μελέτης, ωστόσο, έγκειται στην επίδειξη του «νευροπροστατευτικού» ρόλου του p62 σε ένα ζωντανό μοντέλο, που δεν είχε γίνει ποτέ πριν. Πώς, λοιπόν, οι ερευνητές το πέτυχαν αυτό; Χρησιμοποίησαν μοντέλα ποντικιών άνοιας. Το γονίδιο p62 είχε διαγραφεί (ή αποκλειστεί) σε μια ομάδα από τα ποντίκια, έτσι δεν εξέφραζαν πρωτεΐνες υποδοχέα p62.
Κατά τη μελέτη των εγκεφάλων τους, χρησιμοποιώντας ανοσοχρώση και συγκριτικές βιοχημικές αναλύσεις, αποκαλύφθηκε μια ενδιαφέρουσα εικόνα. Νευροτοξικά συσσωματώματα πρωτεΐνης tau βρέθηκαν στον ιππόκαμπο -την περιοχή του εγκεφάλου που σχετίζεται με τη μνήμη-και το εγκεφαλικό στέλεχος-το κέντρο που συντονίζει την αναπνοή του σώματος, τον καρδιακό παλμό, την αρτηριακή πίεση και άλλες εκούσιες διεργασίες- των ποντικών p62 knockout (KO). Όταν το λάβουμε υπόψη αυτό μαζί με τα συμπτώματα της άνοιας, τα οποία περιλαμβάνουν απώλεια μνήμης, σύγχυση και αλλαγές στη διάθεση, τα ευρήματα έχουν πολύ νόημα.
Οι μαγνητικές τομογραφίες αποκάλυψαν ότι ο ιππόκαμπος των ποντικών p62 KO είχε εκφυλιστεί (ατροφήσει) και είχε φλεγμονή. Μια μεταθανάτια αξιολόγηση του εγκεφάλου τους αποκάλυψε μεγαλύτερη απώλεια νευρώνων στον ιππόκαμπο. Περαιτέρω μελέτες ανοσοφθορισμού έδειξαν ότι τα μη φυσιολογικά συσσωματώματα ειδών tau μπορούν να προκαλέσουν κυτταροτοξικότητα που οδηγεί σε φλεγμονή και κυτταρικό θάνατο νευρώνων σε ποντικούς p62 KO. Το ολιγομερές ταυ, συγκεκριμένα, συσσωρεύτηκε περισσότερο στον εγκέφαλο ποντικών p62 KO. Συνολικά, τα ευρήματα αυτής της μελέτης αποδεικνύουν ότι με την εξάλειψη και, ως εκ τούτου, την πρόληψη της συσσώρευσης ολιγομερών ειδών tau στον εγκέφαλο, η ρ62 έπαιξε νευροπροστατευτικό ρόλο σε μοντέλα άνοιας.
Σε μια εποχή που οι ερευνητές σε όλο τον κόσμο προσπαθούν να αναπτύξουν φάρμακα για την άνοια και άλλες σχετικές νευροεκφυλιστικές διαταραχές, τα ευρήματα αυτής της μελέτης έχουν μεγάλη σημασία για την παροχή στοιχείων για την ακριβή στόχευση των ολιγομερών ταυ.