Angelman: Ερευνητές του Πανεπιστημίου A&M του Τέξας ανέπτυξαν το πρώτο μοριακό θεραπευτικό φάρμακο για το σύνδρομο Angelman που θα προχωρήσει σε κλινική ανάπτυξη. Σε ένα νέο άρθρο, που δημοσιεύεται σήμερα στο επιστημονικό έντυπο επιστημονικής έρευνας Science Translational Medicine, ο Δρ Scott Dindot, αναπληρωτής καθηγητής και υπότροφος EDGES στο Τμήμα Κτηνιατρικής Παθοβιολογίας της Σχολής Κτηνιατρικής και Βιοϊατρικών Επιστημών (VMBS) του Texas A&M, και η ομάδα του μοιράζονται τη διαδικασία μέσω της οποίας ανέπτυξαν αυτό το νέο υποψήφιο θεραπευτικό φάρμακο, γνωστό επίσης ως 4.4.PS.L ή GTX-102. Ο Dindot είναι επίσης εκτελεστικός διευθυντής μοριακής γενετικής στην Ultragenyx, η οποία ηγείται της ανάπτυξης του φαρμάκου GTX-102.
Το σύνδρομο Angelman (AS) είναι μια καταστροφική, σπάνια νευρογενετική διαταραχή που επηρεάζει περίπου 1 στις 15.000 ζωντανές γεννήσεις ετησίως- η διαταραχή προκαλείται από την απώλεια λειτουργίας του μητρικού γονιδίου UBE3A στον εγκέφαλο, προκαλώντας αναπτυξιακή καθυστέρηση, απουσία ομιλίας, διαταραχή της κίνησης ή της ισορροπίας και επιληπτικές κρίσεις. Δεν υπάρχουν εγκεκριμένες θεραπείες για την AS, και το σημερινό πρότυπο περίθαλψης επικεντρώνεται στη συμπεριφορική θεραπεία και στον έλεγχο συγκεκριμένων συμπτωμάτων, ειδικά των επιληπτικών κρίσεων που συχνά επηρεάζουν τους ασθενείς με AS. Στα υγιή άτομα, το αντίγραφο του γονιδίου UBE3A που κληρονομείται από τη μητέρα εκφράζεται στον εγκέφαλο και το αντίγραφο του γονιδίου UBE3A που κληρονομείται από τον πατέρα απενεργοποιείται από ένα άλλο γονίδιο, το οποίο ονομάζεται μεταγραφή UBE3A antisense (UBE3A-AS). Τα άτομα που ζουν με AS έχουν μεταλλάξεις που επηρεάζουν την έκφραση ή τη λειτουργία του μητρικού αντιγράφου του UBE3A και, ως αποτέλεσμα, στερούνται την πρωτεΐνη UBE3A στον εγκέφαλό τους. Ο Dindot και η ομάδα του ξεκίνησαν την έρευνά τους αναζητώντας έναν τρόπο να αποτρέψουν την αποσιώπηση του πατρικού γονιδίου UBE3A και να ενεργοποιήσουν εκ νέου την έκφραση της ελλειμματικής πρωτεΐνης. Στην έρευνά τους, ο Dindot και η ομάδα του χρησιμοποίησαν διαφορετικές γονιδιωματικές προσεγγίσεις για να κατανοήσουν πώς ρυθμίζεται η μεταγραφή UBE3A-AS στον εγκέφαλο. Η εργασία τους αποκάλυψε μια άγνωστη μέχρι σήμερα περιοχή στο UBE3A-AS που πιστεύουν ότι αντιπροσωπεύει την προγονική προέλευση του γονιδίου στα θηλαστικά. Πιστεύουν επίσης ότι η περιοχή αυτή παίζει βασικό ρόλο στη ρύθμιση της έκφρασης του UBE3A-AS. “Τμήματα αυτής της περιοχής παρέμειναν αμετάβλητα για πάνω από 30 εκατομμύρια χρόνια”, δήλωσε ο Dindot. “Το μεταγράφημα UBE3A-AS είναι ένα απίστευτα πολύπλοκο γονίδιο. Το τι είναι και πώς ρυθμίζεται συζητείται εδώ και χρόνια”. Στη συνέχεια, η ομάδα ανέπτυξε antisense ολιγονουκλεοτίδια (ASOs) -μικρά συνθετικά μόρια που αποτελούνται από DNA και RNA- για να στοχεύσουν τη συντηρημένη περιοχή στο μεταγράφημα UBE3A-AS. Τα φάρμακα ASO δρουν με το να συνδέονται με ένα RNA-στόχο και να το κόβουν, προκαλώντας τη διακοπή της παραγωγής του RNA από το γονίδιο.
Η ομάδα διαπίστωσε ότι τα ASOs που στοχεύουν στη συντηρημένη περιοχή απενεργοποίησαν αποτελεσματικά το UBE3A-AS, το οποίο, με τη σειρά του, επανενεργοποίησε την έκφραση του πατρικού αλληλόμορφου UBE3A. Οι μελέτες δείχνουν ότι οι ASOs επανενεργοποίησαν την έκφραση του πατρικού αλληλόμορφου UBE3A και αύξησαν την πρωτεΐνη UBE3A σε καλλιεργημένους νευρώνες από άτομα με AS. Ως αποτέλεσμα αυτής της έρευνας, η Dindot ανέπτυξε την κύρια ένωση που αναφέρεται ως GTX-102, η οποία βρίσκεται τώρα σε κλινική ανάπτυξη. “Χρησιμοποιήσαμε μια νέα προσέγγιση για τον σχεδιασμό των ASOs, στοχεύοντας σε ένα πολύ συγκεκριμένο τμήμα ενός γονιδίου και όχι απλώς δίνοντας ένα φάρμακο για τη θεραπεία ενός συμπτώματος”, δήλωσε ο Dindot. “Θεωρητικά, αυτή η θεραπεία στοχεύει στην καρδιά της πάθησης”. Ενδιάμεσα δεδομένα από μια κλινική δοκιμή φάσης 1/2 του GTX-102 στις Ηνωμένες Πολιτείες, το Ηνωμένο Βασίλειο και τον Καναδά έχουν ήδη δείξει ότι η ένωση έχει επιδείξει “σημαντική βελτίωση” σε παιδιατρικούς ασθενείς που πάσχουν από το σύνδρομο Angelman (AS). “Προχωρώντας προς τα εμπρός, η έρευνά μας και τα ευρήματά μας δεν υπόσχονται μόνο για την AS, αλλά παρέχουν επίσης μια πορεία προς τα εμπρός για την ανάπτυξη θεραπειών ASO για άλλες γενετικές διαταραχές”, δήλωσε ο Dindot.
