Περιβάλλον Έκθεση: Η πυροδότηση και οι αιτίες μιας σοβαρής ουλώδους νόσου των πνευμόνων – ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση ή IPF – παραμένουν ασαφείς. Τώρα, η έρευνα που δημοσιεύθηκε στο Science Translational Medicine δείχνει πώς το κάδμιο και η αιθάλη μπορούν να προκαλέσουν μακροφάγους των πνευμόνων για να παράγουν μια τροποποιημένη πρωτεΐνη, κιτρουλινωμένη βιμεντίνη ή cit vim, η οποία οδηγεί σε ίνωση των πνευμόνων. Ερευνητές από το Πανεπιστήμιο της Αλαμπάμα στο Μπέρμιγχαμ και τρία άλλα αμερικανικά Πανεπιστήμια περιγράφουν επίσης μια ακολουθία μηχανιστικών βημάτων σε μακροφάγους και ινοβλάστες των πνευμόνων που οδηγούν σε ουλές των πνευμόνων.
Ένα από τα ένζυμα που εμπλέκονται σε αυτά τα στάδια – η πεπτιδυλαργινίνη δεϊμινάση 2 ή το PAD2 – μπορεί να είναι ένας πολλά υποσχόμενος στόχος για την εξασθένιση της ίνωσης που προκαλείται από κάδμιο / άνθρακα, λένε. Οι ερευνητές αναφέρουν επίσης ένα πιθανό μοντέλο ασθένειας για την ίνωση των πνευμόνων και την IPF – τη χρήση χλωριούχου καδμίου για την πρόκληση διάμεσης ίνωσης σε ποντίκια. Η μελέτη, με επικεφαλής τον Veena Antony, MD, περιελάμβανε ασθενείς με IPF, πειράματα ιστών και μοντέλα ποντικών.
Ο Antony είναι ο καθηγητής Περιβαλλοντικής Ιατρικής στο Τμήμα Ιατρικής του UAB και διευθύνει το ερευνητικό πρόγραμμα UAB Superfund. “Συνολικά, αυτές οι μελέτες υποστηρίζουν έναν ρόλο για το cit-vim ως μοριακό μοτίβο που σχετίζεται με βλάβη, ή το DAMP, που δημιουργείται από μακροφάγους πνευμόνων σε απόκριση στην περιβαλλοντική έκθεση καδμίου / αιθάλης”, δήλωσε ο Antony. Το κάδμιο είναι ένα τοξικό βαρύ μέταλλο που αναγνωρίζεται ως αιτία πνευμονικής ίνωσης. Το κάδμιο μπορεί να προσροφηθεί σε σωματίδια αιθάλης. Στον πνεύμονα, τέτοια σωματίδια καταπίνονται από μακροφάγα, τα κύτταρα άμυνας του ξενιστή του πνεύμονα θηλαστικού. Έως και τα δύο τρίτα των ασθενών με IPF έχουν ιστορικό καπνίσματος και ο καπνός τσιγάρου περιέχει τόσο κάδμιο όσο και αιθάλη. Η ατμοσφαιρική ρύπανση από καύσιμα βιομάζας και κλιβάνους άνθρακα είναι επίσης πηγή των δύο ρύπων.
Δεδομένα από ανθρώπινα θέματα
Οι ερευνητές αξιολόγησαν τη συσσώρευση καδμίου και cit-vim στον ιστό, χρησιμοποιώντας βιοψίες πνευμόνων από 25 άτομα με IPF – οκτώ μη καπνιστές και 17 καπνιστές – και 14 ελέγχους – οκτώ ποτέ καπνιστές και έξι καπνιστές. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τόσο το κάδμιο όσο και η αιθάλη συσσωρεύτηκαν σημαντικά στον πνευμονικό ιστό από άτομα με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση IPF. Επιπλέον, οι συγκεντρώσεις καδμίου στους ιστούς των πνευμόνων IPF συσχετίστηκαν άμεσα με τις ποσότητες cit-vim, και οι ποσότητες cit-vim ήταν υψηλότερες στον ιστό καπνιστού IPF σε σύγκριση με τον ιστό μη καπνιστών IPF. Επίσης, τα άτομα με IPF είχαν υψηλότερα επίπεδα cit-vim στο πλάσμα και αυτές οι ποσότητες συσχετίστηκαν αντιστρόφως με τη λειτουργία των πνευμόνων. Οι μακροφάγοι των πνευμόνων από άτομα με IPF είχαν σημαντικά αυξημένη έκφραση βιμεντίνης και cit-vim σε σύγκριση με τους μακροφάγους από τους ελέγχους. Η βιμετίνη είναι μια δομική πρωτεΐνη σε ζωικά κύτταρα.
Δεδομένα από ανθρώπινους ιστούς
Χρησιμοποιώντας μακροφάγους πνευμόνων από άτομα με IPF, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το κάδμιο / αιθάλη προκαλούσε κιτρολίωση της βιμεντίνης και η έκκριση cit-vim από μακροφάγους πνευμόνων εξαρτάται από την ενεργοποίηση δύο ενζύμων, Akt1 και PAD2. Η κιτρολίωση είναι η προσκόλληση του αμινοξέος της κιτρουλλίνης σε μια πρωτεΐνη. Το cit-vim που απομονώθηκε και καθαρίστηκε από μακροφάγους του πνεύμονα μπόρεσε να προκαλέσει εισβολή των πνευμοσφαιρίων από πρωτογενείς ινοβλάστες πνευμόνων από φυσιολογικά άτομα. Το Cit-vim ενίσχυσε την έκφραση του κολλαγόνου από τους ινοβλάστες και η έκφραση του κολλαγόνου από τους ινοβλάστες των πνευμόνων από άτομα IPF ήταν ακόμη μεγαλύτερη.
Τα pulmospheres – τρισδιάστατα σφαιροειδή – προέρχονταν από φυσιολογικό πνευμονικό ιστό. Ο πολλαπλασιασμός των ινοβλαστών και η υπερβολική εναπόθεση κολλαγόνου αποτελούν μέρος της ουλής των πνευμόνων στην IPF. Τα DAMP είναι μόρια από κατεστραμμένα ή πεθαμένα κύτταρα που προκαλούν έμφυτη ανοσοαπόκριση για να καθαρίσουν τη βλάβη. Οι ερευνητές έδειξαν ότι το cit-vim ενήργησε ως DAMP για την ενεργοποίηση των ινοβλαστών μέσω σηματοδότησης υποδοχέα 4 που μοιάζει με διόδια. Οι ενεργοποιημένοι ινοβλάστες παρήγαγαν ινοβρωτικές κυτοκίνες, συμβάλλοντας στην παθογένεση του IPF. Έτσι, τα δεδομένα τονίζουν έναν κρίσιμο ρόλο για τους μακροφάγους των πνευμόνων στην ανάπτυξη της πνευμονικής ίνωσης.
Δεδομένα από ποντίκια
Σε ζώα, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε αγωγή με cit-vim, αλλά όχι φυσιολογική βιμεντίνη, ανέπτυξαν ανεξάρτητα πνευμονική ίνωση, με αρχιτεκτονική καταστροφή και αυξημένη εναπόθεση κολλαγόνου, με τρόπο που εξαρτάται από τον υποδοχέα 4.
Ποντίκια άγριου τύπου που εκτέθηκαν σε κάδμιο / αιθάλη – αλλά όχι σε μεταλλάγματα ποντικού που δεν είχαν PAD2 ή υποδοχέα που μοιάζει με διόδια 4 – δημιούργησαν υψηλές ποσότητες cit-vim στο πλάσμα και σε υγρό βρογχοκυψελιδικής πλύσης και τα ποντίκια ανέπτυξαν ίνωση των πνευμόνων. “Αυτό το εύρημα είναι σημαντικό,” είπε ο Antony, “επειδή το cit-vim είναι αρκετό για να προκαλέσει ενεργοποίηση ινοβλαστών in vitro και να προκαλέσει παραγωγή ινοβρωτικής κυτοκίνης / χημειοκίνης και ίνωση των πνευμόνων που εξαρτάται από το TLR4. “Τα δεδομένα μάς δείχνουν ότι το κάδμιο / αιθάλη είναι παράγοντας κινδύνου, όχι μόνο σε άτομα με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση IPF που καπνίζουν, αλλά και σε μη καπνιστές. Υψηλότερες συγκεντρώσεις καδμίου σε ασθενείς που δεν καπνίζουν μπορεί να προκληθούν από έκθεση στο κάδμιο μέσω τροφής ή / και επαγγέλματος ή περιβάλλοντος.”